カテゴリー「医学/薬学」の10件の記事

語義: G.N.Watson "a treatise on the THEORY OF BESSEL FUNCTIONS" p.3 の "heavy chain"

G.N.Watson "a treatise on the THEORY OF BESSEL FUNCTIONS" p.3 (第1章) に、次の一文がある。

In 1738 Daniel Bernoulli published a memoir containing enunciations of a number of theorems on the oscillations of heavy chains.
1736年、ダニエル・ベルヌーイは、鎖の振動に関する幾つかの定理をまとめた覚え書きを発表した。

この "heavy" の語感は、「重い」よりも「(個々の環に)存在感がある」に近い。勿論「質量」にも関連していて、詳しくは「無視しえない質量線密度を有する」と云う含意だろう。だから、日本語としては「重い」より「太い」を使いたくなるが、単に「太い」と訳しても、原文における語感と隔たりがある。やや細かく「しっかりとした太さが感じられる鎖」としても、事態は改善されてない。"heavy" の語感を強調すべき文脈ではなく、サラリと訳す必要があるからだ。結局、日本語に訳すなら単に「鎖」とした方が良い。

単振子は「錘」に質量が集中し、錘と支点との間の桿は剛体でありながら、質量は無視されるが、「鎖」の場合は、独立した「錘」は存在せず、支点から懸下した、一定の長さを有する1次元延長体の全体に質量が一様に分布し、かつ、その延長体は、伸び縮みはしないが、自由に変形可能であることが想定されている。

なお、分子医学で、抗体 (antibody 機能名)、つまり、免疫グロブリン (immunoglobulin 物質名) の分子構造の「部品」として、英文で "heavy chain" 及び "light chain" と呼ばれるものがあり、それぞれ「重鎖」及び「軽鎖」と訳されることがあるが (「H鎖」及び「L鎖」と云う用語もある)、分野が異なり、しかも、文脈水準も「マクロな文脈」と「ミクロな文脈」とで異なるので、日を同じくして論ずる訣にはいかない。

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メピラミン (mepyramine) の構造式

メピラミン (mepyramine) の構造式なら、取り敢えず、次の2つのページを御覧になることをお薦めする。

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タップ密度と嵩密度(かさ密度)に就いて

このサイトのアクセス解析を見ていると、[タップ密度] をキーワードにして検索した結果訪問される方が多い。併せて、[嵩密度 (かさ密度)] が条件に入っている場合もある。

この二つの言葉が出てくる記事は [米国特許6599897(セロクエル)の要約・発明の背景・独立クレームの翻訳(再編集版)] (及び、その元の記事である [米国特許6599897(セロクエル)の要約・発明の背景・独立クレーム]) だ。何度も使われているが、その含意が幾らかでも書かれているのは、一箇所だけである。それを以下に引用しておく。

Bulk density is the density of a free flowing powder. Tap density is the density of the powder after it has been vibrated or tapped on a surface several times. Bulk density is determined by pouring a volume of 100 ml of powder into a graduated cylinder and measuring the weight of the powder. Tap density is determined by placing the same cylinder, containing the 100 ml of powder used to measure the bulk density, on a piece of equipment that raises and drops the cylinder 200 times (the amplitude of the raising and lowering in this standard test is 0.5 inches). The new volume of the powder is measured and since the weight of the powder is already known the tap density can be calculated.
嵩(かさ)密度とは、自由に流動する粉体としての密度である。タップ密度とは、振動を受けるか、又は、表面を何回か叩かれた後の粉体密度である。嵩密度は、体積 100 ml の粉体を、メスシリンダー内に注いでから粉体の重量を測定することで決定する。タップ密度を決定するには、嵩密度を測定するために用いて100 ml の粉体を収容しているメスシリンダーそのものを、一定の機器に装着して、200回持ち上げ・落下させる(持ち上げ・落下の幅は、本発明が用いた標準的試験では 0.5 インチである)。粉体の体積を改めて測定するなら、粉体重量は既知であるから、タップ密度が計算できる。

このサイトを訪問される大多数の方には、言わずもがなの知識だろうが、老婆心ながら補足しておくと、日本においては、[第十五改正日本薬局方] (厚生労働省「日本薬局方」ホームページ改正の概要の説明がある) 中に「粉体物性測定法: かさ密度及びタップ密度測定法」がある筈である(私は未見)。

残念ながら、上記厚生労働省の「日本薬局方」に関するウェブサイトでは [第十五改正日本薬局方] そのものは公表されていない。ただし、[第十四改正日本薬局方第一追補] 及び [第十四改正日本薬局方第二追補] は公表されており、それを見ることである程度の内容は把握できるのではないかと思う。

2007-11-07 (水)補正:
現在 [厚生労働省:「日本薬局方」ホームページ] において [第十五改正日本薬局方] の pdf ファイルが公開されている。その中の [3. 粉体物性測定法 3.01 かさ密度及びタップ密度測定法] (pdf ファイルとしての pp.113-114) には、日本薬局方が定める嵩密度(かさ密度)とタップ密度の測定法が説明されており、その内容は、上記特許中の記載と相応に異なっている。参照して頂きたい。

未見である以上、内容について私は云々するわけにはいかないが、[第十五改正日本薬局方 (大型本) 日本公定書協会(編集) 出版社:じほう (2006/05)] 及び [第十五改正日本薬局方 (大型本) 日本公定書協会(編集) 出版社:廣川書店 (2006/07)] と云うものもある。[3. 粉体物性測定法 3.01 かさ密度及びタップ密度測定法] は [第十五改正日本薬局方] の pp.61-62 に記載されている。一応情報として記しておく。

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米国特許6599897(セロクエル)の要約・発明の背景・独立クレームの翻訳(再編集版)

本稿は、 [nouse] において、[ゑびすや] が2006年4月19日(水)に公表した「米国特許6599897(セロクエル)の要約・発明の背景・独立クレーム」を、英文と和訳文とがパラグラフ毎に並記されるよう再編集したものである。また、この機会に翻訳の補正を行なった(元になった記事に就いても対応する補正をしてある)。

本件は、スウェーデンの [アストラゼネカ・アクチエボラーグ (AstraZeneca AB)]社の非定型抗精神病薬[商品名セロクエル (Seroquel)])に関する特許である。

米国特許 No.6,599,897 (Daniel Boyd Brown; July 29, 2003) の要約・発明の背景・独立クレームの訳文。


Quetiapine granules
顆粒状クエチアピン


Abstract
要約

Granule formulations of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof are described, as are their preparation and their use in treating diseases of the central nervous system such as psychotic disease conditions including schizophrenia.
クエチアピン (quetiapine) 及びその薬剤として許容される塩の顆粒製剤が、その調製方法と、統合失調症等の精神病態の如き中枢神経系疾患の治療への使用法と云う形で開示されている。


Description
発明の説明

The present invention relates to a novel pharmaceutical formulation comprising 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as the "agent"), processes for its preparation, and its use. In particular the present invention relates to a formulation which is easily suspended or dissolved in aqueous media.
本発明は、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン (11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine) 又は薬剤として許容されるその塩(以下「薬剤」と言う)からなる新規の医薬製剤と、その調製方法及び使用法とに関する。本発明は、特に、水性溶媒中に容易に懸濁又は溶解する製剤に関する。


The "agent" can be used to treat diseases of the central nervous system such as psychoses. A particular example of the "agent" is quetiapine fumarate (sold under the trade name Seroquel.RTM.). Quetiapine fumarate has been marketed for a number of years for the treatment of schizophrenia and related disease conditions. A considerable body of literature describes how to use quetiapine fumarate. Specific references for the preparation and use of the "agent" are European Patent Application EP 240,228 and 282,236, U.S. Pat. No. 4,879,288 and International Patent Application WO 97/45124.
「薬剤」は、精神障害等の中枢神経系疾患の治療に用いることができる。「薬剤」の具体的な例としては、フマル酸クエチアピン(商品名 "Seroquel セロクエル" --米国登録商標-- で発売中)が挙げられる。フマル酸クエチアピンは、統合失調症及びその関連病態の治療薬として数年来販売されてきた。フマル酸クエチアピンの使用法を説明する文献は相当数に登っている。「薬剤」の調製及び使用法に関する参考文献の具体例として、ヨーロッパ特許出願 EP 240,228 及び EP 282,236、米国特許4,879,288、国際特許出願 WO 97/45124 を挙げておく。


Quetiapine fumarate is marketed as a tablet. Although doctors, nurses and other carers try to ensure that the patient takes the tablet(s), in psychotic patients there is frequently a problem with non-compliance. For example, the patient may "cheek" the tablet resulting in a missed dosage. Compliance problems would be reduced if the "agent" could be administered in the form of an oral solution or suspension. An oral solution or suspension has the additional advantage of being easier to swallow and hence a better method of administration for those patients who have problems swallowing tablets.
フマル酸クエチアピンは錠剤として販売されている。医師、看護士その他の医療・介護従事者は、患者が錠剤を確実に服用するように努めているとは言え、精神疾患者にあっては、しばしば服薬不遵守と云う問題が発生する。例えば、そうした患者は、錠剤を頬の内側に留めてしまうため服用量が減ってしまう。服薬上の問題は、「薬剤」が経口溶液又は懸濁液の形で投与できてきたなら、低減していただろう。経口溶液又は懸濁液には、飲み込みやすいと云う別の利点もあり、これにより、錠剤の嚥下に困難が伴う患者に対する投薬法として、より良いもの得られる。


To avoid problems with the "agent" deteriorating, the formulation of the present invention is provided as low moisture content granules which are readily dissolved or suspended in aqueous media prior to administration. The granules are also free flowing which enables uniform filling and emptying of sachets so that an accurate dose of the therapeutic product can be administered.
「薬剤」の劣化問題を回避するため、本発明による製剤では、投薬に先立って水性溶媒に容易に溶解又は懸濁する低水分含有量の顆粒が用いられる。顆粒ならば自由に流動するので、薬剤の正確な服用量での投与が可能となるように薬包を一様に充填したり空にしたりすることができる。


Various low moisture content formulations of the "agent" were prepared but found to be unsuitable, because either the granules were too hard and therefore not easily dispersed, or were not free flowing and compacted upon standing or vibration.
「薬剤」に就いては、従来様々な低水分含有製剤が調製されているが、好適でないことが判明している。これは、そうした顆粒剤が、硬すぎて分散しづらかったり、或いは、自由に流動しないために、立てたり振動を加えても充填がなされなかったためである。


Eventually we found a granule formulation of the "agent" which was free flowing and yet also surprisingly easily dissolved or suspended in aqueous media. Thus, the present invention provides a granule formulation of the "agent" which is free flowing and easily dissolved or suspended in aqueous media. For example, it should be suitable for administration within the time scale of the person administering the dose. Typically, it should be suitable for administration in less than 15 minutes, preferably less than 5 minutes and more preferably in less than 2 minutes.
我々は、自由に流動するが、同時に水性溶媒中で驚くほど容易に溶解又は懸濁する「薬剤」の顆粒製剤を遂に発見した。これに応じて、本発明は、自由に流動し、且つ、水性溶媒中で容易に溶解又は懸濁する「薬剤」の顆粒製剤を提供するものである。例えば、これは、投薬者の時間割内での投与を行うのに適する。典型的には、15分未満、好ましくは5分未満、より好ましくは2分未満の投与に適する。


In particular, the present invention provides a granule formulation comprising 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a freely or very water-soluble binder, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/ml to 0.60 g/ml and a tap density range of 0.20 g/ml to 0.70 g/ml and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns.
本発明は、特に、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/ml 乃至 0.60 g/ml の範囲の嵩(かさ)密度と、0.20 g/ml 乃至 0.70 g/ml の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤を提供する。


The preparation, physical properties and beneficial pharmacological properties of the "agent" are described in published European Patents EP 240,228 and 282,236 as well as in U.S. Pat. No. 4,879,288, the entire contents of which are herein incorporated by reference.
「薬剤」の調製法、物性及び薬理学的利点は、ヨーロッパ特許出願公開 EP 240,228 及び EP 282,236 と、米国特許4,879,288とに記載されており、ここで言及したことで、その全内容が本明細書に組み込まれたものとする。


Preferably the "agent" is 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a highly water-soluble pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably the "agent" is 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a dihydrochloride, maleate, citrate or a fumarate salt thereof. Most preferably the "agent" is quetiapine fumarate (Seroquel).
「薬剤」は、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンであるか、又は、高度に水溶性が高く薬剤として許容されるその塩であるのが好ましい。より好ましいのは、「薬剤」が、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンであるか、その二塩酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、又は、フマル酸塩であることである。最も好ましいのは、「薬剤」がフマル酸クエチアピン (セロクエル) であることである。


A freely or very water-soluble binder is a binder which dissolves in less than 10 parts of water per 1 part of binder by weight and comprises maltodextrin, mannitol, xylitol, pre-gelatin starch, sucrose or poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylene] (povidone). Preferably the binder dissolves in less than 1 part of water per 1 part of binder.
完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとは、1重量部のバインダーが10重量部未満の水に溶解し、且つ、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、予糊化澱粉 (pre-gelatin starch)、ショ糖、又は、ポリ[1-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチレン] (poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylene] つまり「ポビドン」)からなるバインダーのことである。このバインダーは、バインダー1部が水1部未満に溶解するものであるのが好ましい。


Preferably the very water-soluble binder is maltodextrin.
非常に水溶性の高いバインダーは、マルトデキストリンであるのが好ましい。


Preferably, the present invention provides a granule formulation comprising Seroquel.RTM. and maltodextrin, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/cc to 0.60 g/cc and a tap density range of 0.20 g/cc to 0.7 g/cc and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns.
好ましくは、本発明は、"Seroquel (セロクエル)" (米国登録商標)と、マルトデキストリンとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/cc 乃至 0.60 g/cc の範囲の嵩密度と、0.20 g/cc 乃至 0.70 g/cc の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤を提供する。


Bulk density is the density of a free flowing powder. Tap density is the density of the powder after it has been vibrated or tapped on a surface several times. Bulk density is determined by pouring a volume of 100 ml of powder into a graduated cylinder and measuring the weight of the powder. Tap density is determined by placing the same cylinder, containing the 100 ml of powder used to measure the bulk density, on a piece of equipment that raises and drops the cylinder 200 times (the amplitude of the raising and lowering in this standard test is 0.5 inches). The new volume of the powder is measured and since the weight of the powder is already known the tap density can be calculated.
嵩(かさ)密度とは、自由に流動する粉体としての密度である。タップ密度とは、振動を受けるか、又は、表面を何回か叩かれた後の粉体密度である。嵩密度は、体積 100 ml の粉体を、メスシリンダー内に注いでから粉体の重量を測定することで決定する。タップ密度を決定するには、嵩密度を測定するために用いて100 ml の粉体を収容しているメスシリンダーそのものを、一定の機器に装着して、200回持ち上げ・落下させる(持ち上げ・落下の幅は、本発明が用いた標準的試験では 0.5 インチである)。粉体の体積を改めて測定するなら、粉体重量は既知であるから、タップ密度が計算できる。


Preferably the granules have a bulk density range of 0.261 g/ml to 0.400 g/ml; in particular 0.261 g/ml to 0.368 g/ml.
顆粒は、0.261 g/ml 乃至 0.400 g/ml の範囲、特に 0.261 g/ml 乃至 0.368 g/ml の範囲の嵩密度を有するのが好ましい。


Preferably the granules have a tap density range of 0.342 g/ml to 0.500 g/ml; in particular 0.342 g/ml to 0.464 g/ml.
また、顆粒は、0.342 g/ml 乃至 0.500 g/ml の範囲、特に 0.342 g/ml 乃至 0.464 g/ml の範囲のタップ密度を有するのが好ましい。


Granules with the desired bulk density, tap density and size range characteristics can be formed by using a fluid bed process. The fluid bed process involves fluidising the components of the formulation on a bed of air, adding water and then drying. Components of the formulation could alternatively be added as a solution or suspension with the water.
嵩密度・タップ密度・粒径に就いて上記所望特性を有する顆粒は、流動床法を用いることで形成することができる。流動床法は、空気流 (bed of air) で製剤成分を流動化する段階と、水を添加してから乾燥する段階とからなる。製剤成分を水溶液又は水への懸濁液として添加する仕方で行なっても構わない。


Accordingly, in another aspect, the present invention provides a process for preparing a formulation as defined above which comprises:
i) fluidising one or more components on a bed of air in a fluid bed;
ii) adding, to the fluid bed, water optionally containing one or more components;
iii) drying.
従って、本発明の別の実施例では、上記の製剤を調製するため
i) 流動床における空気流において一つ又は複数の成分を流動化する段階と、
ii) 前記流動床に、適宜一つ又は複数の成分を含んでも構わない水を添加する段階と、
iii) 乾燥する段階
とからなることを特徴とする方法が提供される。


Preferably the "agent" and the freely or very water-soluble binder and any other components are fluidised on the bed of air.
「薬剤」と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーと、他の(存在する場合)全ての成分とは、空気流で流動化されるのが好ましい。


The fluid bed process is well known in the art, for example see Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation I. Effect of spray angle, nozzle height and starting materials on granule size and size distribution, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 51-60; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 178-193; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation III. Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size Distribution. Control of Moisture Content on Granules in the Drying Phase, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 1-13; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation IV. Effects of Binder Solution and Atomization on Granule size and size distribution, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 14-25; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 69-82; Kawai S., Granulation and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed Technology, Drying technology, 11(4), 1993, 719-731; and Kokubo H., Sunada H., Effect of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidized Bed, Chem. Pharm. Bull. 45(6), 1997, 1069-1072.
流動床法は、周知技術である、例えば、以下を参照されたい。T.シェーファー (T. Schaefer) 及び O.ウォーツ (O. Worts) の "Control of Fluidized Bed Granulation I. Effect of spray angle, nozzle height and starting materials on granule size and size distribution (流動床式顆粒生成法の制御 I。噴霧角、ノズル高さ及び当初材料の顆粒径及び粒径分布に及ぼす影響)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 51-60)、T.シェーファー及び O.ウォーツの "Control of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions (流動床式顆粒生成法の制御 II。噴霧化バインダー溶液の液滴径評価)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 178-193)、T.シェーファー及び O.ウォーツの "Control of Fluidized Bed Granulation III. Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size Distribution. Control of Moisture Content on Granules in the Drying Phase (流動床式顆粒生成法の制御 III。注入空気温度及び液体流量が顆粒径及び粒径分布に及ぼす影響。乾燥段階での顆粒水分含有量の制御)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 1-13)、T.シェーファー及び O.ウォーツの "Control of Fluidized Bed Granulation IV. Effects of Binder Solution and Atomization on Granule size and size distribution (流動床式顆粒生成法の制御 IV。バインダー溶液及び噴霧化が顆粒径及び粒径分布に及ぼす影響)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 14-25)、T.シェーファー及び O.ウォーツの "Control of Fluidized Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth (流動床式顆粒生成法の制御 V。顆粒成長に作用する因子)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 69-82)、S.カワイ (S. Kawai) の "Granulation and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed Technology (流動床技術による粉末又は液状材料の顆粒化及び乾燥)"(Drying technology, 11(4), 1993, 719-731)、H.コクボ (H. Kokubo) 及び H.スナダ (H. Sunada) の "Effect of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidized Bed 「プロセス変数が流動床で調製される顆粒の性質及びバインダー分布に及ぼす影響" (Chem. Pharm. Bull. 45(6), 1997, 1069-1072)。


The size and density of the granules can be affected by altering conditions such as temperature, atomnisation air pressure, process air volume and water addition spray rate used in the fluid bed process. A key parameter affecting the characteristics of the granules is the moisture level in the granules; this moisture level results from the moisture level that is built up in the fluid bed. Granules with the desired characteristics can be obtained by altering the moisture level built up in the fluid bed using standard methods known in the art until granules of the appropriate size range and density are obtained. For example, on a 15 kg scale, the moisture level in the granules is normally between 4 and 10%. Typical conditions on the 15 kg scale are an inlet air temperature of 55-70.degree. C., an atomisation air pressure of 0.5 to 3.5 bar, a process air volume of 150 to 225 cfm (cubic foot per minute) and a water addition spray rate of 100 to 150 ml/min. Granules with the desired physical characteristics could also be formed using conditions outside these ranges. For example, on a larger scale (225 Kg), granules according to the invention were prepared using an inlet air temperature of 55-80.degree. C., an atomisation air pressure of 1.0 to 3.0 bar, a process air volume of 1600 to 2200 cfm and a water addition spray rate of 600 to 900 ml/min.
顆粒の粒径及び密度は、流動床プロセスにおいて用いられる温度・噴霧化空気圧・処理空気流量・添加水噴霧率等の条件を変更することで変えることができる。顆粒の特性に作用する主要パラメータは、顆粒内の水分レベルであるが、この水分レベルは、流動床内での水分レベルにより決まる。所望の特性を有する顆粒は、適切な粒径範囲及び密度の顆粒が得られるまで、流動床内での水分レベルを、公知の標準的技術を用いて変更することで得られる。例えば、15 kg 規模では、顆粒内の水分レベルは、通常 4 乃至 10% である。15 kg 規模での典型的な条件は、55-70 ℃ の注入空気温度と、0.5 乃至 3.5 bar の噴霧化空気圧と、150 乃至 225 cfm (立方フィート/分)の処理空気流量と、100 乃至 150 ml/分 の添加水噴霧率とである。これらの範囲外の条件を用いても、所望の物性を有する顆粒を得ることは可能であろう。例えば、より大規模な(225 kg)場合、本発明による顆粒が、55-80 ℃の注入空気温度と、1.0 乃至 3.0 bar の噴霧化空気圧と、1600 乃至 2200 cfm の処理空気流量と、600 乃至 900 ml/分の添加水噴霧率を用いて調製される。


In a preferred aspect, the present invention provides a fluid bed process wherein the moisture content is controlled to give granules with a moisture level in the range of 1.5 to 15%.
本発明の好ましい実施例では、1.5 乃至 15% の範囲の水分レベルを有する顆粒が得られるように水分含有量が制御される流動床プロセスが提供される。


In another aspect, the present invention provides granules with a moisture level in the range of 1.5 to 15% preferably 3 to 10%, more preferably 4 to 8%.
本発明の他の実施例では、1.5 乃至 15%、好ましくは 3 乃至 10%、より好ましくは 4 乃至 8% の水分レベルを有する顆粒が提供される。


Preferably the moisture level in the fluid bed leads to granules having a moisture level in the range 3 to 10%. More preferably the moisture level in the fluid bed leads to granules having a moisture level in the range 4 to 8%.
好ましくは、流動床における水分レベルは、3 乃至 10% の範囲の水分レベルの顆粒が得られるようなものであることである。さらに好ましいのは、流動床における水分レベルは、4 乃至 8% の範囲の水分レベルの顆粒が得られるようなものであるのことである。


In a preferred aspect, the present invention provides a fluid bed process wherein the atomisation air pressure is in the range of 0.5 to 3.5 bar, for example 1.0 to 3.0 bar.
本発明の好ましい実施例では、噴霧化空気圧が 0.5 乃至 3.5 bar の範囲に入る、例えば 1.0 乃至 3.0 bar である流動床プロセスが提供される。


In a further aspect, the present invention provides a granule formulation comprising the "agent" and a freely or very water-soluble binder produced by a fluid bed process wherein the moisture level in the granules before drying is in the range 1.5 to 15%.
本発明の他の実施例では、流動床法で製造された「薬剤」と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、乾燥以前の前記顆粒内の水分レベルが 1.5 乃至 15% の範囲内に入るような顆粒製剤が提供される。


In a preferred aspect, the present invention provides a granule formulation comprising the "agent" and a freely or very water-soluble binder produced by a fluid bed process wherein the atomisation air pressure is in the range of 0.5 to 3.5 bar, for example 1.0 to 3.0 bar.
本発明の好ましい実施例にあっては、流動床法で製造された「薬剤」と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、噴霧化空気圧が 0.5 乃至 3.5 bar の範囲内に入る、例えば、1.0 乃至 3.0 bar であるような顆粒製剤が提供される。


In a further aspect, the present invention provides a granule formulation comprising the "agent" and a freely or very water-soluble binder, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/ml to 0.60 g/ml and a tap density range of 0.20 g/ml to 0.70 g/ml and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns; produced by a fluid bed process.
本発明の別の実施例にあっては、「薬剤」と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、流動床法で製造され、0.15 g/ml 乃至 0.60 g/ml の範囲の嵩密度と、0.20 g/ml 乃至 0.70 g/ml の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲内に入るような顆粒製剤が提供される。


Preferably, the present invention provides a granule formulation comprising Seroquel.RTM. and maltodextrin, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/ml to 0.60 g/ml and a tap density range of 0.20 g/ml to 0.70 g/ml and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns, produced by a fluid bed process.
本発明の好ましい実施例にあっては、"Seroquel (セロクエル)" (米国登録商標)と、マルトデキストリンとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、流動床プロセスで製造され、0.15 g/ml 乃至 0.60 g/ml の範囲の嵩密度と、0.20 g/ml 乃至 0.70 g/ml の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲内に入るような顆粒製剤が提供される。


Preferably the formulation contains a sweetener or sweeteners to enhance its taste. Suitable sweeteners include aspartame, MagnaSweet.RTM., sucrose, saccharin, sodium cyclamate and acesultame potassium. Preferred sweeteners are aspartame and MagnaSweet.RTM..
好ましくは、前記製剤には、味を良くするために一種類又は複数種類の甘味料が含められる。好適な甘味料としては、アスパルテーム、"MagnaSweet (マグナスイート)" (米国登録商標)、ショ糖、サッカリン、シクラミン酸ナトリウム、acesultame potassium (訳注: "acesulfame potassium" の誤りか? だとすると「アセスルファムカリウム」)が挙げられる。甘味料として好ましいのは、アスパルテーム及び "MagnaSweet (マグナスイート)" (米国登録商標)である。


Other excipients such as suspending agents that are compatible with the "agent" could be added to the formulation to increase the length of time that the formulation remains as a suspension in the aqueous media. Examples of suspending agents include sodium starch glycolate, starch, guar gum and povidone. However, we have found that the formulation dissolves or remains remarkably well suspended without the need for suspending or thickening agents and this forms another aspect of the invention. For example, the 25 mg granule formulation described in the Examples below surprisingly forms a solution in 30 ml of water in approximately 15-20 seconds. The 150 mg granule formulation described in the Examples below forms a suspension in 30 ml of water in approximately 10 seconds with gentle stirring and remains as a suspension for about 10 minutes. It can easily be re-suspended with gentle swirling in a matter of seconds.
「薬剤」と両立する沈殿防止剤剤のような他の薬理外成分を、製剤が水性溶媒中で懸濁している時間を長くするために付け加えてもよい。沈殿防止剤の例としては、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプン、 グアールガム及びポビドンが挙げられる。しかしながら、我々は、沈殿防止剤又は糊料を必要とせずとも、本製剤が溶解又は極めて良好に懸濁しつづけることを確認しており、これが本発明の別の実施例を構成する。例えば、下記の例に示した 25 mg 顆粒製剤は、驚くべきことに 30 ml の水に約 15-20 秒で溶解する。下記の例に示した 150 mg 顆粒は、30 ml の水中で約 10 秒間静かに撹拌するだけで懸濁し、約 10 分間懸濁を維持する。これは、静かに撹拌すると秒単位で再び懸濁化する。


Surprisingly, not only is a suspending agent generally not needed, but also we have discovered that the typical suspending agent, xanthan gum, is generally not suitable as suspending agent in the formulations of the present invention.
驚くべきことに、沈殿防止剤は、通常必要でないばかりでなく、本発明の製剤には、典型的な沈殿防止剤であるキサンタンガムが沈殿防止剤として一般的には不適切であることを我々は発見した。


Preferably the formulation does not include a suspending agent.
好ましくは、本製剤にあっては、沈殿防止剤は含まれない。


Likewise surfactants that are compatible with the "agent", such as polysorbates, glyceryl monooleate and sorbitan esters, can be added to the formulation, but we have found that the granule formulation performs well without the need for them.
同様に、ポリソルベート、グリセライル・モノオリエイト、及びソルビタン脂肪酸エステルのような、「薬剤」と両立する界面活性剤を、本製剤に添加することは可能であるが、しかし、それらがなくとも本顆粒製剤は良好に機能することを、我々は確認している。


Preferably the formulation does not include a surfactant.
好ましくは、本製剤には界面活性剤は含まれない。


Preferably, the present invention provides a granule formulation consisting of 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a freely or very water-soluble binder and a sweetener, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/ml to 0.60 g/ml and a tap density range of 0.20 g/ml to 0.70 g/ml and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns. In a preferred aspect 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine is in the form of a fumarate salt.
好ましくは、本発明は、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーと、甘味料とからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/ml 乃至 0.60 g/ml の範囲の嵩(かさ)密度と、0.20 g/ml 乃至 0.70 g/ml の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤を提供する。好ましい実施例にあっては、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンは、フマル酸塩を形成している。


The granules of the present invention are readily dissolved or suspended in aqueous media. The aqueous media is not necessary water, but includes substances with a sufficient water content, for example fruit/vegetable juices, sauces or purees such as desserts.
本発明の顆粒は、水性溶媒中に容易に溶解するか懸濁する。この水性溶媒は水でなくともよく、例えば、デザートとして出されるような果実/野菜ジュース、ソース又はピューレといったような十分な水分を含む物質でもよい。


Preferably the pH of resulting solution/suspension is between pH4 and pH9. More preferably, the pH of resulting solution/suspension is between pH5 and pH6.
作成された溶液/懸濁液の pH は、pH4 乃至 pH9 であるのが好ましい。より好ましいのは、作成された溶液/懸濁液の pH が、pH5 乃至 pH6 であることである。


In another aspect the invention relates to a granule formulation as defined above either dissolved or suspended in aqueous media.
本発明の別の実施例は、上記の顆粒製剤を水性溶媒に溶解又は懸濁したものに関する。


The dose of the compound of the present invention which is administered will necessarily be varied according to principles well known in the art taking account of the route of administration, the duration of treatment, the severity of the psychotic condition, the size and age of the patient, the potency of the active component and the patient's response thereto. An effective dosage amount of the active component can thus readily be determined by the clinician after a consideration of all criteria and using his best judgement on the patient's behalf. In general, the compound will be administered to a warm blooded animal (such as man) so that an effective dose is received, generally a daily dose in the range of about 0.01 to about 40 mg/kg body weight. For example, when administered orally, it is generally administered in the range of about 0.1 to about 40 mg/kg body weight.
投与される本発明の調合物の服用量は、投与経路、治療期間、精神病態の重篤度、患者の体格及び年齢、活性成分の効力及びそれに対する患者の薬理反応を勘案して、当業者には周知の原則に従って変更することが必要である。そうすると、活性成分の有効服用量は、全ての判定条件を検討した後に、臨床医が患者にとって最善の判断を行うことで容易に決定できる。一般に、本発明の調合物は、(ヒトのような)温血動物に対して、通常一日の服用量が約 0.01 乃至約 40 mg/kg(体重)の範囲である有効服用量が得られるよう投与されることになろう。例えば、経口投与の場合は、一般に、約 0.1 乃至約 40 mg/kg(体重)の範囲が投与される。


Preferably, the compound of the present invention is administered in about a 25, 50, 100, 125 or 150 mg strength.
本発明の調合物は、含有量が約 25, 50, 100, 125 又は 150 mg となる形で投与されるのが好ましい。


It will be apparent to those skilled in the art that the formulation can be co-administered with other therapeutic or prophylactive agents and/or medicaments that are not medically incompatible therewith. The compound of the present invention does not, in general, show any indication of overt toxicity in laboratory test animals at several multiples of the minimum effective dose of the active ingredient.
本製剤が、本製剤と医学的に両立しえないようなものではない他の治療・予防薬及び/又は医薬と共に投与することが可能であるのは、当業者にには明らかであろう。一般に、本発明による調合物は、活性成分の最小有効服用量の数倍を投与する動物実験においても明白な毒性は何ら認められなかった。


According to another aspect of the invention there is provided a granule formulation as defined above, for use as a medicament.
本発明の他の実施例では、医薬として使用するための上述の如き顆粒製剤が提案されている。


According to another aspect of the present invention there is provided a method of treating psychosis, especially schizophrenia, by administering an effective amount of a granule formulation as defined above, to a mammal in need of such treatment.
本発明の別の実施例では、精神疾患、特に統合失調症の治療が必要な哺乳動物に、上述の如き顆粒製剤の有効量を投与することで疾患を治療する方法が提供される。


The invention is further illustrated by the following non-limiting Examples in which temperatures are expressed in degrees Celsius. The "agent" may be prepared as described in published European Patents EP 240,228 or 282,236 as well as in U.S. Pat. No. 4,879,288.
本発明は、以下の非限定的な例(温度は摂氏表記)で更に説明されている。「薬剤」は、ヨーロッパ公開特許 EP 240,228 又は EP 282,236 及び米国特許4,879,288に記載されている仕方で調製できる。


独立クレーム

1. A granule formulation comprising 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a freely or very water-soluble binder, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/cc to 0.60 g/cc and a tap density range of 0.20 g/cc to 0.70 g/cc and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns.
1. 11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/cc 乃至 0.60 g/cc の範囲の嵩(かさ)密度と、0.20 g/cc 乃至 0.70 g/cc の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤。


7. A granule formulation consisting of 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-1-piperazinyl]dibenzol[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a freely or very water-soluble binder, and a sweetener wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/cc to 0.60 glcc and a tap density range of 0.20 g/cc to 0.70 g/cc and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns.
7. 11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーと、甘味料とからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/cc 乃至 0.60 g/cc の範囲の嵩(かさ)密度と、0.20 g/cc 乃至 0.70 g/cc の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤。


11. A process for preparing a formulation as defined in claim 1 which process comprises:
(i) fluidizing 11-[4,2-(2-hydroxyethoxy)ehtyl-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the freely or very water-soluble binder on a bed of air in a fluid bed;
(ii) adding water to the fluid bed; and
(iii) drying.
11. (i) 流動床における空気流において、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとを流動化する段階と、
(ii) 前記流動床に、水を添加する段階と、
(iii) 乾燥する段階
とからなることを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の製剤を調製する方法。


12. A method for treating pschosis which comprises administering an effective amount of a formulation as defined in claim 1 to a patient in need thereof.
12. 特許請求の範囲第1項記載の製剤を必要とする患者に、その有効量を投与することを特徴とする精神疾患治療方法。


13. A kit comprising
i) a granule formulation as defined in claim 1;
ii) an aqueous medium;
iii) optionally, instructions for use so that the granules can be dissolved or suspended in said aqueous medium for administration.
13. i)特許請求の範囲第1項記載の顆粒製剤と、
ii)水性溶媒と、
iii)適宜添付された、投与の際、前記顆粒は前記水性溶媒に溶解又は懸濁させることができると云う使用方法の指示
とからなることを特徴とするキット。

訳注:
1. 本文とクレームとで、液量の単位、ml と cc とが混在して使われているが、統一していない。
2. 原英文では、クエチアピンの化学式の表記が、微妙にバラついているが、訳文では「11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン」に統一してある。

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米国特許4237224(遺伝子組み換え技術)の要約・発明の背景・独立クレームの翻訳(再編集版)

本稿は、 [nouse] において、[ゑびすや] が2005年8月27日(土)に公表した「米国特許4237224(遺伝子組み換え技術)要約・発明の背景・独立クレーム」を、英文と和訳文とがパラグラフ毎に並記されるよう再編集したものである。また、この機会に翻訳の補正を行なった(元になった記事に就いても対応する補正をしてある)。


本件は、遺伝子組み換え技術の基本特許の一つである。

米国特許 No.4,237,224 (Stanley N. Cohen; Herbert W. Boyer; December 2, 1980) の要約・発明の背景・独立クレームの訳文。ただし「従来技術に就いての簡単な説明」が、文献への参照に留まるので、「発明の概要」のパラグラフを併せて訳した。


Process for producing biologically functional molecular chimeras
生体機能性キメラ分子の製造方法


Abstract
要約

Method and compositions are provided for replication and expression of exogenous genes in microorganisms. Plasmids or virus DNA are cleaved to provide linear DNA having ligatable termini to which is inserted a gene having complementary termini, to provide a biologically functional replicon with a desired phenotypical property. The replicon is inserted into a microorganism cell by transformation. Isolation of the transformants provides cells for replication and expression of the DNA molecules present in the modified plasmid. The method provides a convenient and efficient way to introduce genetic capability into microorganisms for the production of nucleic acids and proteins, such as medically or commercially useful enzymes, which may have direct usefulness, or may find expression in the production of drugs, such as hormones, antibiotics, or the like, fixation of nitrogen, fermentation, utilization of specific feedstocks, or the like.
本発明が提供するのは、微生物体内における外来遺伝子の複製及び発現のための方法及び構成体である。所望の表現特性を伴う生体機能性レプリコンを作り出すために、相補的末端を有する遺伝子が挿入されるような連結可能性末端を有する線状 DNA が得られるよう、プラスミド又はウィルス DNA が切断される。このレプリコンは、形質転換法により微生物細胞内に挿入される。形質転換細胞を単離することで、修飾を受けたプラスミド内の DNA 分子の複製・発現のための細胞が得られることになる。本発明の方法は、核酸や(医療用・商用の酵素等の)蛋白質を産生するため、微生物に遺伝因子を導入する簡便で効果的な仕方を提供するものであり、ホルモン・抗生物質等の医薬の製造、窒素固定、発酵、特定供給原材料の利用その他において、直接有用であったり、発現を見つけ出すようにできるであろう。


::訳注
上記引用中の "or may find expression in the production of drugs" の意味が取りづらい。一応一番素直と思われる訳を付けておく。


BACKGROUND OF THE INVENTION
発明の背景

1. Field of the Invention
1.発明の分野

Although transfer of plasmids among strains of E. coli and other Enterobacteriaceae has long been accomplished by conjugation and/or transduction, it has not been previously possible to selectively introduce particular species of plasmid DNA into these bacterial hosts or other microorganisms. Since microorganisms that have been transformed with plasmid DNA contain autonomously replicating extrachromosomal DNA species having the genetic and molecular characteristics of the parent plasmid, transformation has enabled the selective cloning and amplification of particular plasmid genes.
久しい以前より、接合及び/又は形質導入によって、大腸菌 (E. coli) その他の「腸内細菌科 (Enterobacteriaceae)」の菌株間におけるプラスミドの伝達が実現されてきたが、従来は、特定の種類のプラスミド DNA を、こうした細菌宿主その他の微生物に導入することは不可能だった。プラスミド DNA で形質転換された微生物は、親プラスミドの遺伝的・分子的特性を有し染色体外で自律的に複製する DNA 種 を含むから、形質転換を用いることで、特定のプラスミド遺伝子の選択的クローニング及び増幅が可能となった。


The ability of genes derived from totally different biological classes to replicate and be expressed in a particular microorganism permits the attainment of interspecies genetic recombination. Thus, it becomes practical to introduce into a particular microorganism, genes specifying such metabolic or synthetic functions as nitrogen fixation, photosynthesis, antibiotic production, hormone synthesis, protein synthesis, e.g. enzymes or antibodies, or the like--functions which are indigenous to other classes of organisms--by linking the foreign genes to a particular plasmid or viral replicon.
分類上全く異なる生物種に由来する別々の遺伝子が、特定の微生物体内において、複製・発現することが可能となるため、遺伝子の種間組み換えが実現可能となる。従って、外来遺伝子を特定のプラスミド性又はウィルス性のレプリコンに結びつけることで、窒素固定、光合成、抗生物質産生、ホルモン合成、酵素・抗体等の蛋白質合成その他の --他の分類種の生物には固有の機能である-- 代謝又は合成機能を指定する遺伝子を、特定の微生物体内に導入することが現実的なものになる。


BRIEF DESCRIPTION OF THE PRIOR ART
従来技術に就いての簡単な説明

References which relate to the subject invention are Cohen, et al., Proc. Nat. Acad, Sci., USA, 69, 2110 (1972); ibid, 70, 1293 (1973); ibid, 70, 3240 (1973); ibid, 71, 1030 (1974); Morrow, et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 71, 1743 (1974); Novick, Bacteriological Rev., 33, 210 (1969); and Hershfeld, et al., Proc. Nat. Acad. Sci., in press; Jackson, et al., ibid, 69, 2904 (1972);
本発明に関連する文献としては、Cohen, et al., Proc. Nat. Acad, Sci., USA, 69, 2110 (1972); ibid, 70, 1293 (1973); ibid, 70, 3240 (1973); ibid, 71, 1030 (1974); Morrow, et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 71, 1743 (1974); Novick, Bacteriological Rev., 33, 210 (1969); 及び Hershfeld, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (印刷中); Jackson, et al., ibid, 69, 2904 (1972); がある。


SUMMARY OF THE INVENTION
発明の概要

Methods and compositions are provided for genetically transforming microorganisms, particularly bacteria, to provide diverse genotypical capability and producing recombinant plasmids. A plasmid or viral DNA is modified to form a linear segment having ligatable termini which is joined to DNA having at least one intact gene and complementary ligatable termini. The termini are then bound together to form a "hybrid" plasmid molecule which is used to transform susceptible and compatible microorganisms. After transformation, the cells are grown and the transformants harvested. The newly functionalized microorganisms may then be employed to carry out their new function; for example, by producing proteins which are the desired end product, or metabolities of enzymic conversion, or be lysed and the desired nucleic acids or proteins recovered.
本発明では、様々な遺伝子型が利用できるように、微生物(特に細菌)の遺伝子形質を変化させ、遺伝子組み換えプラスミドを産生する方法及び構成体が提供される。連結可能末端を有し、前記末端が少なくとも1つの未改変遺伝子及び連結可能な相補的末端を有する DNA に接合されるような線状セグメントを形成するよう、プラスミド又はウィルス性 DNA が、改変される。次いで、こられの末端は、受容性及び和合性を有する微生物を形質転換するのに用いられる「ハイブリッド」プラスミド分子を形成するように、連結される。そうして出来た形質転換細胞は培養されて増殖する。こうした新たに機能が付与された微生物は、例えば、所望の最終産物である蛋白質や酵素法での代謝産物を産生することで、その新しい機能を実現するのに利用されたり、あるいは、溶菌させで、所望の核酸又は蛋白質が回収される。

::訳注
上記、最後のセンテンス中の "metabolities" は、--metabolites-- と読み替えてある。


独立クレーム

1. A method for replicating a biologically functional DNA, which comprises:
transforming under transforming conditions compatible unicellular organisms with biologically functional DNA to form transformants; said biologically functional DNA prepared in vitro by the method of:
(a) cleaving a viral or circular plasmid DNA compatible with said unicellular organism to provide a first linear segment having an intact replicon and termini of a predetermined character;
(b) combining said first linear segment with a second linear DNA segment, having at least one intact gene and foreign to said unicellular organism and having termini ligatable to said termini of said first linear segment, wherein at least one of said first and second linear DNA segments has a gene for a phenotypical trait, under joining conditions where the termini of said first and second segments join to provide a functional DNA capable of replication and transcription in said unicellular organism;
growing said unicellular organisms under appropriate nutrient conditions; and
isolating said transformants from parent unicellular organisms by means of said phenotypical trait imparted by said biologically functional DNA.
1. 生体機能性 DNA の複製方法であって、
形質転換条件下において、和合性を有する単細胞生物を、生体機能性 DNA で形質転換して形質転換細胞を形成するが、その生体機能性 DNA は、
(a) 前記単細胞生物と和合するウィルス性 DNA又は環状プラスミド DNA を切断して、未改変レプリコンと所定特性の末端とを有する第1の線状セグメントを得てから、
(b) 前記第1の線状セグメントと、少なくとも1つの未改変遺伝子を有し、前記単細胞生物に対して外来性であり、前記第1の線状セグメントの前記末端と連結可能な末端を有する第2の線状 DNA セグメントとを組み合わせるが、ここで、或る機能性 DNA が前記単細胞生物体内で複製及び転写が可能となるように前記第1と第2との線状 DNA セグメントの末端同士が接合すると云う接合条件のもとで、前記第1と第2との線状 DNA セグメントの少なくとも一方が或る表現型特性に対応する遺伝子を有するようにして、生体外で調製されたものである、
形質転換段階と、
適宜な栄養状態で前記単細胞生物を培養する段階と、
前記生体機能性 DNA により付与された前記表現型特性を用いて、親単細胞生物から前記形質変換細胞を単離する段階からなることを特徴とする、生体機能性 DNA の複製方法。


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米国特許3950333(H2ブロッカー)の要約・発明の背景・独立クレームの翻訳(再編集版)

本稿は、 [nouse] において、[ゑびすや] が2005年8月23日(火)に公表した「米国特許3,950,333(H2ブロッカー)要約・発明の背景・独立クレーム」を、英文と和訳文とがパラグラフ毎に並記されるよう再編集したものである。また、この機会に翻訳の補正を行なった(元になった記事に就いても対応する補正をしてある)。

本件は、消化性潰瘍の治療薬として著名な H2ブロッカーの基本特許の一つである。(米国公報上の譲受人は Smith Kline & French Laboratories Limited)。

米国特許 No.3,950,333 (Graham John Durant, John Colin Emmett, 及び Charon Robin Ganellin; April 13, 1976) の要約・発明の背景・独立クレームの訳文。

米国公報には、明示的に「発明の背景」であると示されたセクションはないが、ほぼそれに相応すると思われる2つのパラグラフを採用した。

この特許の元になった米国出願番号 450,957 (March 14, 1974) には、分割出願である出願番号 637,499 (December 4, 1975) が存在し、特許化されて米国特許 No.4,024,271 (May 17, 1977) となっている。これも、H2ブロッカーの基本特許である。


Pharmacologically active guanidine compoundsp
薬理活性を有するグアニジン化合物


Abstract:
要約:

The compounds are substituted thioalkyl-, aminoalkyl- and oxyalkyl-guanidines which are inhibitors of histamine activity.
本発明による化合物は、ヒスタミン活性阻害剤である、置換チオアルキルグアニジン、置換アミノアルキルグアニジン、及び置換オキシアルキルグアニジンである。


Description:
説明:

This invention relates to pharmacologically active compounds, to pharmaceutical compositions comprising these compounds and to processes for their preparation. The compounds of the invention can exist as the addition salts but, for convenience, reference will be made throughout this specification to the parent compounds.
本発明は、薬理活性を有する化合物、そうした化合物からなる医薬組成物、及びそれらの調製方法に関する。本発明による化合物は、付加塩の形をとりうるが、便宜上、本明細書を通じて、その親化合物への言及が行なわれる。


It has for long been postulated that many of the physiologically active substances within the animal body, in the course of their activity, combine with certain specific sites known as receptors. Histamine is a compound which is believed to act in such a way but, since the actions of histamine fall into more than one type, it is believed that there is more than one type of histamine receptor. The type of action of histamine which is blocked by drugs commonly called "antihistamines" (of which mepyamine is a typical example) is believed to involve a receptor which has been designated by Ash and Schild (Brit. J. Pharmac. 1966, 27,427) as H-1. The substances of the present invention are distinguished by the fact that they act at histamine H-2 receptors which, as described by Black et al. (Nature, 1972, 236, 385), are histamine receptors other than the H-1 receptor. Thus they are of utility in inhibiting certain actions of histamine which are not inhibited by the above-mentioned "antihistamines". The substances of this invention may also be of utility as inhibitors of certain actions of gastrin.
久しい以前から、動物体内において薬理活性を有する物質の多くは、その薬理過程において、レセプタと呼ばれる或る特定部位と結合しているはずだと考えられてきている。ヒスタミンも、そのように働いていると信じられている化合物であるが、ヒスタミンの働きには、複数の類型があるため、ヒスタミン・レセプタには複数の種類があると信じられている。通常「アンチヒスタミン」と呼ばれている薬剤(典型例: mepyamine)より阻害される種類のヒスタミン活性は、Ash 及び Schild (Brit. J. Pharmac. 1966, 27,427) により H-1 と命名されたレセプタに関わると信じられている。本発明による物質は、Black 他 (Nature, 1972, 236, 385) によるなら H-1 レセプタと異なるヒスタミン H-2 レセプタに作用する点で区別される。したがって、本発明による物質は、上記の「アンチヒスタミン」によっては阻害されない種類のヒスタミン活性を阻害すると云う点で有用である。本発明による物質は、ガストリン (gastrin) の活性のうちの或る特定の幾つかを阻害すると云う点でも有用でありうる。


::訳注
上記の "mepyamine" は、"mepyramine" (メピラミン)である可能性がある。
(2007-05-29 追加: 記事 [nouse: メピラミン (mepyramine) の構造式] も参照されたい。)

独立クレーム:

1. A compound of the formula: ##SPC10##
wherein A is such that there is formed together with the carbon atom shown an unsaturated heterocyclic nucleus, said unsaturated heterocyclic nucleus being an imidazole, pyrazole, pyrimidine, pyrazine or pyridazine ring; X.sub.1 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy, trifluoromethyl, benzyl, halogen, amino or ##EQU6## in which E' is NH or N-cyano; X.sub.2 is hydrogen or when X.sub.1 is lower alkyl, lower alkyl or halogen; k is 0 to 2 and m is 2 or 3, provided that the sum of k and m is 3 or 4; Y is oxygen, sulphur or NH; E is NR.sub.2 ; R.sub.1 is hydrogen, lower alkyl or di-lower alkylamino-lower alkyl; and R.sub.2 is hydrogen, nitro or cyano, or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof with the proviso that X.sub.1 is ##EQU7## only when E is NH or N-cyano.
1. 化学構造式


3950333

を有し、A は、前記構造式中の炭素原子と共に、イミダゾール (imidazole) 環、ピラゾール (pyrazole) 環、ピリミジン (pyrimidine) 環、ピラジン (pyrazine) 環、又は、ピリダジン (pyridazine) 環の何れかである不飽和複素環からなる中核構造を形成するような構造であり、X1 は、水素基、低級アルキル基、ヒドロキシ基、トリフロロメチル基、ベンジル (benzyl)基、ハロゲン基、アミノ基、又は、E' を NH基 又は N-シアノ基であるとして

3950333b

の何れかであり、X2 は、水素基か、或いは X1 が低級アルキル基の場合は、低級アルキル基又はハロゲン基かの何れかであり、k は 0 から 2 迄の何れか、m は 2 又は 3 の何れかで、かつ、k と m との和は 3 又は 4 であり、Y は酸素、イオウ、又は NH の何れかであり、E は NR2 であり、R1 は、水素基、低級アルキル基、又は、ジ低級アルキルアミノ-低級アルキル基 (di-lower alkylamino-lower alkyl) の何れかであり、R2 は、水素基、ニトロ基、又はシアノ基の何れかであることを特徴とする化合物であるか、あるいは、E が NH 又は N-シアノ基である場合のみ、X1

3950333c

である云う条件下で、その薬理上許容される付加塩であることを特徴とする化合物。


::訳注
1. 上記英文クレーム ##SPC10## 部分は、実際の米国公報では本発明による化合物の構造式が示されている。また、##EQU6## と ##EQU7## とには、一定の条件下での「基」X1 の構造式が示されている。

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米国特許6599897(セロクエル)の要約・発明の背景・独立クレーム


本件は、スウェーデンの [アストラゼネカ・アクチエボラーグ (AstraZeneca AB)]社の非定型抗精神病薬[商品名セロクエル (Seroquel)])に関する特許である。

米国特許 No.6,599,897 (Daniel Boyd Brown; July 29, 2003) の要約・発明の背景・独立クレームの訳文。


Title of the Invention: Quetiapine granules
発明の名称: 顆粒状クエチアピン

Abstract
Granule formulations of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof are described, as are their preparation and their use in treating diseases of the central nervous system such as psychotic disease conditions including schizophrenia.

要約
クエチアピン (quetiapine) 及びその薬剤として許容される塩の顆粒製剤が、その調製方法と、統合失調症等の精神病態の如き中枢神経系疾患の治療への使用法と云う形で開示されている。

Description
The present invention relates to a novel pharmaceutical formulation comprising 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as the "agent"), processes for its preparation, and its use. In particular the present invention relates to a formulation which is easily suspended or dissolved in aqueous media.

The "agent" can be used to treat diseases of the central nervous system such as psychoses. A particular example of the "agent" is quetiapine fumarate (sold under the trade name Seroquel.RTM.). Quetiapine fumarate has been marketed for a number of years for the treatment of schizophrenia and related disease conditions. A considerable body of literature describes how to use quetiapine fumarate. Specific references for the preparation and use of the "agent" are European Patent Application EP 240,228 and 282,236, U.S. Pat. No. 4,879,288 and International Patent Application WO 97/45124.

Quetiapine fumarate is marketed as a tablet. Although doctors, nurses and other carers try to ensure that the patient takes the tablet(s), in psychotic patients there is frequently a problem with non-compliance. For example, the patient may "cheek" the tablet resulting in a missed dosage. Compliance problems would be reduced if the "agent" could be administered in the form of an oral solution or suspension. An oral solution or suspension has the additional advantage of being easier to swallow and hence a better method of administration for those patients who have problems swallowing tablets.

To avoid problems with the "agent" deteriorating, the formulation of the present invention is provided as low moisture content granules which are readily dissolved or suspended in aqueous media prior to administration. The granules are also free flowing which enables uniform filling and emptying of sachets so that an accurate dose of the therapeutic product can be administered.

Various low moisture content formulations of the "agent" were prepared but found to be unsuitable, because either the granules were too hard and therefore not easily dispersed, or were not free flowing and compacted upon standing or vibration.

Eventually we found a granule formulation of the "agent" which was free flowing and yet also surprisingly easily dissolved or suspended in aqueous media. Thus, the present invention provides a granule formulation of the "agent" which is free flowing and easily dissolved or suspended in aqueous media. For example, it should be suitable for administration within the time scale of the person administering the dose. Typically, it should be suitable for administration in less than 15 minutes, preferably less than 5 minutes and more preferably in less than 2 minutes.

In particular, the present invention provides a granule formulation comprising 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a freely or very water-soluble binder, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/ml to 0.60 g/ml and a tap density range of 0.20 g/ml to 0.70 g/ml and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns.

The preparation, physical properties and beneficial pharmacological properties of the "agent" are described in published European Patents EP 240,228 and 282,236 as well as in U.S. Pat. No. 4,879,288, the entire contents of which are herein incorporated by reference.

Preferably the "agent" is 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a highly water-soluble pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably the "agent" is 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a dihydrochloride, maleate, citrate or a fumarate salt thereof. Most preferably the "agent" is quetiapine fumarate (Seroquel).

A freely or very water-soluble binder is a binder which dissolves in less than 10 parts of water per 1 part of binder by weight and comprises maltodextrin, mannitol, xylitol, pre-gelatin starch, sucrose or poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylene] (povidone). Preferably the binder dissolves in less than 1 part of water per 1 part of binder.

Preferably the very water-soluble binder is maltodextrin.

Preferably, the present invention provides a granule formulation comprising Seroquel.RTM. and maltodextrin, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/cc to 0.60 g/cc and a tap density range of 0.20 g/cc to 0.7 g/cc and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns.

Bulk density is the density of a free flowing powder. Tap density is the density of the powder after it has been vibrated or tapped on a surface several times. Bulk density is determined by pouring a volume of 100 ml of powder into a graduated cylinder and measuring the weight of the powder. Tap density is determined by placing the same cylinder, containing the 100 ml of powder used to measure the bulk density, on a piece of equipment that raises and drops the cylinder 200 times (the amplitude of the raising and lowering in this standard test is 0.5 inches). The new volume of the powder is measured and since the weight of the powder is already known the tap density can be calculated.

Preferably the granules have a bulk density range of 0.261 g/ml to 0.400 g/ml; in particular 0.261 g/ml to 0.368 g/ml.

Preferably the granules have a tap density range of 0.342 g/ml to 0.500 g/ml; in particular 0.342 g/ml to 0.464 g/ml.

Granules with the desired bulk density, tap density and size range characteristics can be formed by using a fluid bed process. The fluid bed process involves fluidising the components of the formulation on a bed of air, adding water and then drying. Components of the formulation could alternatively be added as a solution or suspension with the water.

Accordingly, in another aspect, the present invention provides a process for preparing a formulation as defined above which comprises:
i) fluidising one or more components on a bed of air in a fluid bed;
ii) adding, to the fluid bed, water optionally containing one or more components;
iii) drying.

Preferably the "agent" and the freely or very water-soluble binder and any other components are fluidised on the bed of air.

The fluid bed process is well known in the art, for example see Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation I. Effect of spray angle, nozzle height and starting materials on granule size and size distribution, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 51-60; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 178-193; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation III. Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size Distribution. Control of Moisture Content on Granules in the Drying Phase, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 1-13; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation IV. Effects of Binder Solution and Atomization on Granule size and size distribution, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 14-25; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 69-82; Kawai S., Granulation and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed Technology, Drying technology, 11(4), 1993, 719-731; and Kokubo H., Sunada H., Effect of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidized Bed, Chem. Pharm. Bull. 45(6), 1997, 1069-1072.

The size and density of the granules can be affected by altering conditions such as temperature, atomnisation air pressure, process air volume and water addition spray rate used in the fluid bed process. A key parameter affecting the characteristics of the granules is the moisture level in the granules; this moisture level results from the moisture level that is built up in the fluid bed. Granules with the desired characteristics can be obtained by altering the moisture level built up in the fluid bed using standard methods known in the art until granules of the appropriate size range and density are obtained. For example, on a 15 kg scale, the moisture level in the granules is normally between 4 and 10%. Typical conditions on the 15 kg scale are an inlet air temperature of 55-70.degree. C., an atomisation air pressure of 0.5 to 3.5 bar, a process air volume of 150 to 225 cfm (cubic foot per minute) and a water addition spray rate of 100 to 150 ml/min. Granules with the desired physical characteristics could also be formed using conditions outside these ranges. For example, on a larger scale (225 Kg), granules according to the invention were prepared using an inlet air temperature of 55-80.degree. C., an atomisation air pressure of 1.0 to 3.0 bar, a process air volume of 1600 to 2200 cfm and a water addition spray rate of 600 to 900 ml/min.

In a preferred aspect, the present invention provides a fluid bed process wherein the moisture content is controlled to give granules with a moisture level in the range of 1.5 to 15%.

In another aspect, the present invention provides granules with a moisture level in the range of 1.5 to 15% preferably 3 to 10%, more preferably 4 to 8%.

Preferably the moisture level in the fluid bed leads to granules having a moisture level in the range 3 to 10%. More preferably the moisture level in the fluid bed leads to granules having a moisture level in the range 4 to 8%.

In a preferred aspect, the present invention provides a fluid bed process wherein the atomisation air pressure is in the range of 0.5 to 3.5 bar, for example 1.0 to 3.0 bar.

In a further aspect, the present invention provides a granule formulation comprising the "agent" and a freely or very water-soluble binder produced by a fluid bed process wherein the moisture level in the granules before drying is in the range 1.5 to 15%.

In a preferred aspect, the present invention provides a granule formulation comprising the "agent" and a freely or very water-soluble binder produced by a fluid bed process wherein the atomisation air pressure is in the range of 0.5 to 3.5 bar, for example 1.0 to 3.0 bar.

In a further aspect, the present invention provides a granule formulation comprising the "agent" and a freely or very water-soluble binder, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/ml to 0.60 g/ml and a tap density range of 0.20 g/ml to 0.70 g/ml and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns; produced by a fluid bed process.

Preferably, the present invention provides a granule formulation comprising Seroquel.RTM. and maltodextrin, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/ml to 0.60 g/ml and a tap density range of 0.20 g/ml to 0.70 g/ml and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns, produced by a fluid bed process.

Preferably the formulation contains a sweetener or sweeteners to enhance its taste. Suitable sweeteners include aspartame, MagnaSweet.RTM., sucrose, saccharin, sodium cyclamate and acesultame potassium. Preferred sweeteners are aspartame and MagnaSweet.RTM..

Other excipients such as suspending agents that are compatible with the "agent" could be added to the formulation to increase the length of time that the formulation remains as a suspension in the aqueous media. Examples of suspending agents include sodium starch glycolate, starch, guar gum and povidone. However, we have found that the formulation dissolves or remains remarkably well suspended without the need for suspending or thickening agents and this forms another aspect of the invention. For example, the 25 mg granule formulation described in the Examples below surprisingly forms a solution in 30 ml of water in approximately 15-20 seconds. The 150 mg granule formulation described in the Examples below forms a suspension in 30 ml of water in approximately 10 seconds with gentle stirring and remains as a suspension for about 10 minutes. It can easily be re-suspended with gentle swirling in a matter of seconds.

Surprisingly, not only is a suspending agent generally not needed, but also we have discovered that the typical suspending agent, xanthan gum, is generally not suitable as suspending agent in the formulations of the present invention.

Preferably the formulation does not include a suspending agent.

Likewise surfactants that are compatible with the "agent", such as polysorbates, glyceryl monooleate and sorbitan esters, can be added to the formulation, but we have found that the granule formulation performs well without the need for them.

Preferably the formulation does not include a surfactant.

Preferably, the present invention provides a granule formulation consisting of 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a freely or very water-soluble binder and a sweetener, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/ml to 0.60 g/ml and a tap density range of 0.20 g/ml to 0.70 g/ml and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns. In a preferred aspect 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine is in the form of a fumarate salt.

The granules of the present invention are readily dissolved or suspended in aqueous media. The aqueous media is not necessary water, but includes substances with a sufficient water content, for example fruit/vegetable juices, sauces or purees such as desserts.

Preferably the pH of resulting solution/suspension is between pH4 and pH9. More preferably, the pH of resulting solution/suspension is between pH5 and pH6.

In another aspect the invention relates to a granule formulation as defined above either dissolved or suspended in aqueous media.

The dose of the compound of the present invention which is administered will necessarily be varied according to principles well known in the art taking account of the route of administration, the duration of treatment, the severity of the psychotic condition, the size and age of the patient, the potency of the active component and the patient's response thereto. An effective dosage amount of the active component can thus readily be determined by the clinician after a consideration of all criteria and using his best judgement on the patient's behalf. In general, the compound will be administered to a warm blooded animal (such as man) so that an effective dose is received, generally a daily dose in the range of about 0.01 to about 40 mg/kg body weight. For example, when administered orally, it is generally administered in the range of about 0.1 to about 40 mg/kg body weight.

Preferably, the compound of the present invention is administered in about a 25, 50, 100, 125 or 150 mg strength.

It will be apparent to those skilled in the art that the formulation can be co-administered with other therapeutic or prophylactive agents and/or medicaments that are not medically incompatible therewith. The compound of the present invention does not, in general, show any indication of overt toxicity in laboratory test animals at several multiples of the minimum effective dose of the active ingredient.

According to another aspect of the invention there is provided a granule formulation as defined above, for use as a medicament.

According to another aspect of the present invention there is provided a method of treating psychosis, especially schizophrenia, by administering an effective amount of a granule formulation as defined above, to a mammal in need of such treatment.

The invention is further illustrated by the following non-limiting Examples in which temperatures are expressed in degrees Celsius. The "agent" may be prepared as described in published European Patents EP 240,228 or 282,236 as well as in U.S. Pat. No. 4,879,288.


発明の説明
本発明は、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン (11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine) 又は薬剤として許容されるその塩(以下「薬剤」と言う)からなる新規の医薬製剤と、その調製方法及び使用法とに関する。本発明は、特に、水性溶媒中に容易に懸濁又は溶解する製剤に関する。

「薬剤」は、精神障害等の中枢神経系疾患の治療に用いることができる。「薬剤」の具体的な例としては、フマル酸クエチアピン(商品名 "Seroquel セロクエル" --米国登録商標-- で発売中)が挙げられる。フマル酸クエチアピンは、統合失調症及びその関連病態の治療薬として数年来販売されてきた。フマル酸クエチアピンの使用法を説明する文献は相当数に登っている。「薬剤」の調製及び使用法に関する参考文献の具体例として、ヨーロッパ特許出願 EP 240,228 及び EP 282,236、米国特許4,879,288、国際特許出願 WO 97/45124 を挙げておく。

フマル酸クエチアピンは錠剤として販売されている。医師、看護士その他の医療・介護従事者は、患者が錠剤を確実に服用するように努めているとは言え、精神疾患者にあっては、しばしば服薬不遵守と云う問題が発生する。例えば、そうした患者は、錠剤を頬の内側に留めてしまうため服用量が減ってしまう。服薬上の問題は、「薬剤」が経口溶液又は懸濁液の形で投与できてきたなら、低減していただろう。経口溶液又は懸濁液には、飲み込みやすいと云う別の利点もあり、これにより、錠剤の嚥下に困難が伴う患者に対する投薬法として、より良いもの得られる。

「薬剤」の劣化問題を回避するため、本発明による製剤では、投薬に先立って水性溶媒に容易に溶解又は懸濁する低水分含有量の顆粒が用いられる。顆粒ならば自由に流動するので、薬剤の正確な服用量での投与が可能となるように薬包を一様に充填したり空にしたりすることができる。

「薬剤」に就いては、従来様々な低水分含有製剤が調製されているが、好適でないことが判明している。これは、そうした顆粒剤が、硬すぎて分散しづらかったり、或いは、自由に流動しないために、立てたり振動を加えても充填がなされなかったためである。

我々は、自由に流動するが、同時に水性溶媒中で驚くほど容易に溶解又は懸濁する「薬剤」の顆粒製剤を遂に発見した。これに応じて、本発明は、自由に流動し、且つ、水性溶媒中で容易に溶解又は懸濁する「薬剤」の顆粒製剤を提供するものである。例えば、これは、投薬者の時間割内での投与を行うのに適する。典型的には、15分未満、好ましくは5分未満、より好ましくは2分未満の投与に適する。

本発明は、特に、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/ml 乃至 0.60 g/ml の範囲の嵩(かさ)密度と、0.20 g/ml 乃至 0.70 g/ml の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤を提供する。

「薬剤」の調製法、物性及び薬理学的利点は、ヨーロッパ特許出願公開 EP 240,228 及び EP 282,236 と、米国特許4,879,288とに記載されており、ここで言及したことで、その全内容が本明細書に組み込まれたものとする。

「薬剤」は、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンであるか、又は、高度に水溶性が高く薬剤として許容されるその塩であるのが好ましい。より好ましいのは、「薬剤」が、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンであるか、その二塩酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、又は、フマル酸塩であることである。最も好ましいのは、「薬剤」がフマル酸クエチアピン (セロクエル) であることである。

完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとは、1重量部のバインダーが10重量部未満の水に溶解し、且つ、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、予糊化澱粉 (pre-gelatin starch)、ショ糖、又は、ポリ[1-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチレン] (poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylene] つまり「ポビドン」)からなるバインダーのことである。このバインダーは、バインダー1部が水1部未満に溶解するものであるのが好ましい。

非常に水溶性の高いバインダーは、マルトデキストリンであるのが好ましい。

好ましくは、本発明は、"Seroquel (セロクエル)" (米国登録商標)と、マルトデキストリンとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/cc 乃至 0.60 g/cc の範囲の嵩密度と、0.20 g/cc 乃至 0.70 g/cc の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤を提供する。

嵩(かさ)密度とは、自由に流動する粉体としての密度である。タップ密度とは、振動を受けるか、又は、表面を何回か叩かれた後の粉体密度である。嵩密度は、体積 100 ml の粉体を、メスシリンダー内に注いでから粉体の重量を測定することで決定する。タップ密度を決定するには、嵩密度を測定するために用いて100 ml の粉体を収容しているメスシリンダーそのものを、一定の機器に装着して、200回持ち上げ・落下させる(持ち上げ・落下の幅は、本発明が用いた標準的試験では 0.5 インチである)。粉体の体積を改めて測定するなら、粉体重量は既知であるから、タップ密度が計算できる。

顆粒は、0.261 g/ml 乃至 0.400 g/ml の範囲、特に 0.261 g/ml 乃至 0.368 g/ml の範囲の嵩密度を有するのが好ましい。

また、顆粒は、0.342 g/ml 乃至 0.500 g/ml の範囲、特に 0.342 g/ml 乃至 0.464 g/ml の範囲のタップ密度を有するのが好ましい。

嵩密度・タップ密度・粒径に就いて上記所望特性を有する顆粒は、流動床法を用いることで形成することができる。流動床法は、空気流 (bed of air) で製剤成分を流動化する段階と、水を添加してから乾燥する段階とからなる。製剤成分を水溶液又は水への懸濁液として添加する仕方で行なっても構わない。

従って、本発明の別の実施例では、上記の製剤を調製するため
i) 流動床における空気流において一つ又は複数の成分を流動化する段階と、
iii) 前記流動床に、適宜一つ又は複数の成分を含んでも構わない水を添加する段階と、
iii) 乾燥する段階
とからなることを特徴とする方法が提供される。

「薬剤」と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーと、他の(存在する場合)全ての成分とは、空気流で流動化されるのが好ましい。

流動床法は、周知技術である、例えば、以下を参照されたい。T.シェーファー (T. Schaefer) 及び O.ウォーツ (O. Worts) の "Control of Fluidized Bed Granulation I. Effect of spray angle, nozzle height and starting materials on granule size and size distribution (流動床式顆粒生成法の制御 I。噴霧角、ノズル高さ及び当初材料の顆粒径及び粒径分布に及ぼす影響)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 51-60)、T.シェーファー及び O.ウォーツの "Control of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions (流動床式顆粒生成法の制御 II。噴霧化バインダー溶液の液滴径評価)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 178-193)、T.シェーファー及び O.ウォーツの "Control of Fluidized Bed Granulation III. Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size Distribution. Control of Moisture Content on Granules in the Drying Phase (流動床式顆粒生成法の制御 III。注入空気温度及び液体流量が顆粒径及び粒径分布に及ぼす影響。乾燥段階での顆粒水分含有量の制御)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 1-13)、T.シェーファー及び O.ウォーツの "Control of Fluidized Bed Granulation IV. Effects of Binder Solution and Atomization on Granule size and size distribution (流動床式顆粒生成法の制御 IV。バインダー溶液及び噴霧化が顆粒径及び粒径分布に及ぼす影響)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 14-25)、T.シェーファー及び O.ウォーツの "Control of Fluidized Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth (流動床式顆粒生成法の制御 V。顆粒成長に作用する因子)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 69-82)、S.カワイ (S. Kawai) の "Granulation and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed Technology (流動床技術による粉末又は液状材料の顆粒化及び乾燥)"(Drying technology, 11(4), 1993, 719-731)、H.コクボ (H. Kokubo) 及び H.スナダ (H. Sunada) の "Effect of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidized Bed 「プロセス変数が流動床で調製される顆粒の性質及びバインダー分布に及ぼす影響" (Chem. Pharm. Bull. 45(6), 1997, 1069-1072)。

顆粒の粒径及び密度は、流動床プロセスにおいて用いられる温度・噴霧化空気圧・処理空気流量・添加水噴霧率等の条件を変更することで変えることができる。顆粒の特性に作用する主要パラメータは、顆粒内の水分レベルであるが、この水分レベルは、流動床内での水分レベルにより決まる。所望の特性を有する顆粒は、適切な粒径範囲及び密度の顆粒が得られるまで、流動床内での水分レベルを、公知の標準的技術を用いて変更することで得られる。例えば、15 kg 規模では、顆粒内の水分レベルは、通常 4 乃至 10% である。15 kg 規模での典型的な条件は、55-70 ℃ の注入空気温度と、0.5 乃至 3.5 bar の噴霧化空気圧と、150 乃至 225 cfm (立方フィート/分)の処理空気流量と、100 乃至 150 ml/分 の添加水噴霧率とである。これらの範囲外の条件を用いても、所望の物性を有する顆粒を得ることは可能であろう。例えば、より大規模な(225 kg)場合、本発明による顆粒が、55-80 ℃の注入空気温度と、1.0 乃至 3.0 bar の噴霧化空気圧と、1600 乃至 2200 cfm の処理空気流量と、600 乃至 900 ml/分の添加水噴霧率を用いて調製される。

本発明の好ましい実施例では、1.5 乃至 15% の範囲の水分レベルを有する顆粒が得られるように水分含有量が制御される流動床プロセスが提供される。

本発明の他の実施例では、1.5 乃至 15%、好ましくは 3 乃至 10%、より好ましくは 4 乃至 8% の水分レベルを有する顆粒が提供される。

好ましくは、流動床における水分レベルは、3 乃至 10% の範囲の水分レベルの顆粒が得られるようなものであることである。さらに好ましいのは、流動床における水分レベルは、4 乃至 8% の範囲の水分レベルの顆粒が得られるようなものであるのことである。

本発明の好ましい実施例では、噴霧化空気圧が 0.5 乃至 3.5 bar の範囲に入る、例えば 1.0 乃至 3.0 bar である流動床プロセスが提供される。

本発明の他の実施例では、流動床法で製造された「薬剤」と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、乾燥以前の前記顆粒内の水分レベルが 1.5 乃至 15% の範囲内に入るような顆粒製剤が提供される。

本発明の好ましい実施例にあっては、流動床法で製造された「薬剤」と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、噴霧化空気圧が 0.5 乃至 3.5 bar の範囲内に入る、例えば、1.0 乃至 3.0 bar であるような顆粒製剤が提供される。

本発明の別の実施例にあっては、「薬剤」と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、流動床法で製造され、0.15 g/ml 乃至 0.60 g/ml の範囲の嵩密度と、0.20 g/ml 乃至 0.70 g/ml の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲内に入るような顆粒製剤が提供される。

本発明の好ましい実施例にあっては、"Seroquel (セロクエル)" (米国登録商標)と、マルトデキストリンとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、流動床プロセスで製造され、0.15 g/ml 乃至 0.60 g/ml の範囲の嵩密度と、0.20 g/ml 乃至 0.70 g/ml の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲内に入るような顆粒製剤が提供される。

好ましくは、前記製剤には、味を良くするために一種類又は複数種類の甘味料が含められる。好適な甘味料としては、アスパルテーム、"MagnaSweet (マグナスイート)" (米国登録商標)、ショ糖、サッカリン、シクラミン酸ナトリウム、acesultame potassium (訳注: "acesulfame potassium" の誤りか? だとすると「アセスルファムカリウム」)が挙げられる。甘味料として好ましいのは、アスパルテーム及び "MagnaSweet (マグナスイート)" (米国登録商標)である。

「薬剤」と両立する沈殿防止剤剤のような他の薬理外成分を、製剤が水性溶媒中で懸濁している時間を長くするために付け加えてもよい。沈殿防止剤の例としては、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプン、 グアールガム及びポビドンが挙げられる。しかしながら、我々は、沈殿防止剤又は糊料を必要とせずとも、本製剤が溶解又は極めて良好に懸濁しつづけることを確認しており、これが本発明の別の実施例を構成する。例えば、下記の例に示した 25 mg 顆粒製剤は、驚くべきことに 30 ml の水に約 15-20 秒で溶解する。下記の例に示した 150 mg 顆粒は、30 ml の水中で約 10 秒間静かに撹拌するだけで懸濁し、約 10 分間懸濁を維持する。これは、静かに撹拌すると秒単位で再び懸濁化する。

驚くべきことに、沈殿防止剤は、通常必要でないばかりでなく、本発明の製剤には、典型的な沈殿防止剤であるキサンタンガムが沈殿防止剤として一般的には不適切であることを我々は発見した。

好ましくは、本製剤にあっては、沈殿防止剤は含まれない。

同様に、ポリソルベート、グリセライル・モノオリエイト、及びソルビタン脂肪酸エステルのような、「薬剤」と両立する界面活性剤を、本製剤に添加することは可能であるが、しかし、それらがなくとも本顆粒製剤は良好に機能することを、我々は確認している。

好ましくは、本製剤には界面活性剤は含まれない。

好ましくは、本発明は、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーと、甘味料とからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/ml 乃至 0.60 g/ml の範囲の嵩(かさ)密度と、0.20 g/ml 乃至 0.70 g/ml の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤を提供する。好ましい実施例にあっては、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンは、フマル酸塩を形成している。

本発明の顆粒は、水性溶媒中に容易に溶解するか懸濁する。この水性溶媒は水でなくともよく、例えば、デザートとして出されるような果実/野菜ジュース、ソース又はピューレといったような十分な水分を含む物質でもよい。

作成された溶液/懸濁液の pH は、pH4 乃至 pH9 であるのが好ましい。より好ましいのは、作成された溶液/懸濁液の pH が、pH5 乃至 pH6 であることである。

本発明の別の実施例は、上記の顆粒製剤を水性溶媒に溶解又は懸濁したものに関する。

投与される本発明の調合物の服用量は、投与経路、治療期間、精神病態の重篤度、患者の体格及び年齢、活性成分の効力及びそれに対する患者の薬理反応を勘案して、当業者には周知の原則に従って変更することが必要である。そうすると、活性成分の有効服用量は、全ての判定条件を検討した後に、臨床医が患者にとって最善の判断を行うことで容易に決定できる。一般に、本発明の調合物は、(ヒトのような)温血動物に対して、通常一日の服用量が約 0.01 乃至約 40 mg/kg(体重)の範囲である有効服用量が得られるよう投与されることになろう。例えば、経口投与の場合は、一般に、約 0.1 乃至約 40 mg/kg(体重)の範囲が投与される。

本発明の調合物は、含有量が約 25, 50, 100, 125 又は 150 mg となる形で投与されるのが好ましい。

本製剤が、本製剤と医学的に両立しえないようなものではない他の治療・予防薬及び/又は医薬と共に投与することが可能であるのは、当業者にには明らかであろう。一般に、本発明による調合物は、活性成分の最小有効服用量の数倍を投与する動物実験においても明白な毒性は何ら認められなかった。

本発明の他の実施例では、医薬として使用するための上述の如き顆粒製剤が提案されている。

本発明の別の実施例では、精神疾患、特に統合失調症の治療が必要な哺乳動物に、上述の如き顆粒製剤の有効量を投与することで疾患を治療する方法が提供される。

本発明は、以下の非限定的な例(温度は摂氏表記)で更に説明されている。「薬剤」は、ヨーロッパ公開特許 EP 240,228 又は EP 282,236 及び米国特許4,879,288に記載されている仕方で調製できる。


What is claimed is:
1. A granule formulation comprising 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a freely or very water-soluble binder, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/cc to 0.60 g/cc and a tap density range of 0.20 g/cc to 0.70 g/cc and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns.

7. A granule formulation consisting of 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-1-piperazinyl]dibenzol[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a freely or very water-soluble binder, and a sweetener wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/cc to 0.60 glcc and a tap density range of 0.20 g/cc to 0.70 g/cc and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns.

11. A process for preparing a formulation as defined in claim 1 which process comprises:
(i) fluidizing 11-[4,2-(2-hydroxyethoxy)ehtyl-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the freely or very water-soluble binder on a bed of air in a fluid bed;
(ii) adding water to the fluid bed; and
(iii) drying.

12. A method for treating pschosis which comprises administering an effective amount of a formulation as defined in claim 1 to a patient in need thereof.

13. A kit comprising
i) a granule formulation as defined in claim 1;
ii) an aqueous medium;
iii) optionally, instructions for use so that the granules can be dissolved or suspended in said aqueous medium for administration.


特許請求の範囲
1. 11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/cc 乃至 0.60 g/cc の範囲の嵩(かさ)密度と、0.20 g/cc 乃至 0.70 g/cc の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤。

7. 11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーと、甘味料とからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/cc 乃至 0.60 g/cc の範囲の嵩(かさ)密度と、0.20 g/cc 乃至 0.70 g/cc の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤。

11. (i) 流動床における空気流において、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとを流動化する段階と、
(ii) 前記流動床に、水を添加する段階と、
(iii) 乾燥する段階
とからなることを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の製剤を調製する方法。

12. 特許請求の範囲第1項記載の製剤を必要とする患者に、その有効量を投与することを特徴とする精神疾患治療方法。

13. i)特許請求の範囲第1項記載の顆粒製剤と、
ii)水性溶媒と、
iii)適宜添付された、投与の際、前記顆粒は前記水性溶媒に溶解又は懸濁させることができると云う使用方法の指示
とからなることを特徴とするキット。

訳注:
1. 本文とクレームとで、液量の単位、ml と cc とが混在して使われているが、統一していない。
2. 原英文では、クエチアピンの化学式の表記が、微妙にバラついているが、訳文では「11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン」に統一してある。

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米国特許4237224(遺伝子組み換え技術)要約・発明の背景・独立クレーム


本件は、遺伝子組み換え技術の基本特許の一つである。

米国特許 No.4,237,224 (Stanley N. Cohen; Herbert W. Boyer; December 2, 1980) の要約・発明の背景・独立クレームの訳文。ただし「従来技術に就いての簡単な説明」が、文献への参照に留まるので、「発明の概要」のパラグラフを併せて訳した。


Title of the Invention: Process for producing biologically functional molecular chimeras
発明の名称: 生体機能性キメラ分子の製造方法

Abstract
Method and compositions are provided for replication and expression of exogenous genes in microorganisms. Plasmids or virus DNA are cleaved to provide linear DNA having ligatable termini to which is inserted a gene having complementary termini, to provide a biologically functional replicon with a desired phenotypical property. The replicon is inserted into a microorganism cell by transformation. Isolation of the transformants provides cells for replication and expression of the DNA molecules present in the modified plasmid. The method provides a convenient and efficient way to introduce genetic capability into microorganisms for the production of nucleic acids and proteins, such as medically or commercially useful enzymes, which may have direct usefulness, or may find expression in the production of drugs, such as hormones, antibiotics, or the like, fixation of nitrogen, fermentation, utilization of specific feedstocks, or the like.


要約
本発明が提供するのは、微生物体内における外来遺伝子の複製及び発現のための方法及び構成体である。所望の表現特性を伴う生体機能性レプリコンを作り出すために、相補的末端を有する遺伝子が挿入されるような連結可能性末端を有する線状 DNA が得られるよう、プラスミド又はウィルス DNA が切断される。このレプリコンは、形質転換法により微生物細胞内に挿入される。形質転換細胞を単離することで、修飾を受けたプラスミド内の DNA 分子の複製・発現のための細胞が得られることになる。本発明の方法は、核酸や(医療用・商用の酵素等の)蛋白質を産生するため、微生物に遺伝因子を導入する簡便で効果的な仕方を提供するものであり、ホルモン・抗生物質等の医薬の製造、窒素固定、発酵、特定供給原材料の利用その他において、直接有用であったり、発現を見つけ出すようにできるであろう。

::訳注
上記引用中の "or may find expression in the production of drugs" の意味が取りづらい。一応一番素直と思われる訳を付けておく。

BACKGROUND OF THE INVENTION
1. Field of the Invention
Although transfer of plasmids among strains of E. coli and other Enterobacteriaceae has long been accomplished by conjugation and/or transduction, it has not been previously possible to selectively introduce particular species of plasmid DNA into these bacterial hosts or other microorganisms. Since microorganisms that have been transformed with plasmid DNA contain autonomously replicating extrachromosomal DNA species having the genetic and molecular characteristics of the parent plasmid, transformation has enabled the selective cloning and amplification of particular plasmid genes.

The ability of genes derived from totally different biological classes to replicate and be expressed in a particular microorganism permits the attainment of interspecies genetic recombination. Thus, it becomes practical to introduce into a particular microorganism, genes specifying such metabolic or synthetic functions as nitrogen fixation, photosynthesis, antibiotic production, hormone synthesis, protein synthesis, e.g. enzymes or antibodies, or the like--functions which are indigenous to other classes of organisms--by linking the foreign genes to a particular plasmid or viral replicon.

BRIEF DESCRIPTION OF THE PRIOR ART
References which relate to the subject invention are Cohen, et al., Proc. Nat. Acad, Sci., USA, 69, 2110 (1972); ibid, 70, 1293 (1973); ibid, 70, 3240 (1973); ibid, 71, 1030 (1974); Morrow, et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 71, 1743 (1974); Novick, Bacteriological Rev., 33, 210 (1969); and Hershfeld, et al., Proc. Nat. Acad. Sci., in press; Jackson, et al., ibid, 69, 2904 (1972);


発明の背景
1.発明の分野
久しい以前より、接合及び/又は形質導入によって、大腸菌 (E. coli) その他の「腸内細菌科 (Enterobacteriaceae)」の菌株間におけるプラスミドの伝達が実現されてきたが、従来は、特定の種類のプラスミド DNA を、こうした細菌宿主その他の微生物に導入することは不可能だった。プラスミド DNA で形質転換された微生物は、親プラスミドの遺伝的・分子的特性を有し染色体外で自律的に複製する DNA 種 を含むから、形質転換を用いることで、特定のプラスミド遺伝子の選択的クローニング及び増幅が可能となった。

分類上全く異なる生物種に由来する別々の遺伝子が、特定の微生物体内において、複製・発現することが可能となるため、遺伝子の種間組み換えが実現可能となる。従って、外来遺伝子を特定のプラスミド性又はウィルス性のレプリコンに結びつけることで、窒素固定、光合成、抗生物質産生、ホルモン合成、酵素・抗体等の蛋白質合成その他の --他の分類種の生物には固有の機能である-- 代謝又は合成機能を指定する遺伝子を、特定の微生物体内に導入することが現実的なものになる。

従来技術に就いての簡単な説明
本発明に関連する文献としては、Cohen, et al., Proc. Nat. Acad, Sci., USA, 69, 2110 (1972); ibid, 70, 1293 (1973); ibid, 70, 3240 (1973); ibid, 71, 1030 (1974); Morrow, et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 71, 1743 (1974); Novick, Bacteriological Rev., 33, 210 (1969); 及び Hershfeld, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (印刷中); Jackson, et al., ibid, 69, 2904 (1972); がある。

SUMMARY OF THE INVENTION
Methods and compositions are provided for genetically transforming microorganisms, particularly bacteria, to provide diverse genotypical capability and producing recombinant plasmids. A plasmid or viral DNA is modified to form a linear segment having ligatable termini which is joined to DNA having at least one intact gene and complementary ligatable termini. The termini are then bound together to form a "hybrid" plasmid molecule which is used to transform susceptible and compatible microorganisms. After transformation, the cells are grown and the transformants harvested. The newly functionalized microorganisms may then be employed to carry out their new function; for example, by producing proteins which are the desired end product, or metabolities of enzymic conversion, or be lysed and the desired nucleic acids or proteins recovered.

::訳注
上記、最後のセンテンス中の "metabolities" は、--metabolites-- と読み替える。

発明の概要
本発明では、様々な遺伝子型が利用できるように、微生物(特に細菌)の遺伝子形質を変化させ、遺伝子組み換えプラスミドを産生する方法及び構成体が提供される。連結可能末端を有し、前記末端が少なくとも1つの未改変遺伝子及び連結可能な相補的末端を有する DNA に接合されるような線状セグメントを形成するよう、プラスミド又はウィルス性 DNA が、改変される。次いで、こられの末端は、受容性及び和合性を有する微生物を形質転換するのに用いられる「ハイブリッド」プラスミド分子を形成するように、連結される。そうして出来た形質転換細胞は培養されて増殖する。こうした新たに機能が付与された微生物は、例えば、所望の最終産物である蛋白質や酵素法での代謝産物を産生することで、その新しい機能を実現するのに利用されたり、あるいは、溶菌させで、所望の核酸又は蛋白質が回収される。

We claim:
1. A method for replicating a biologically functional DNA, which comprises:

transforming under transforming conditions compatible unicellular organisms with biologically functional DNA to form transformants; said biologically functional DNA prepared in vitro by the method of:

(a) cleaving a viral or circular plasmid DNA compatible with said unicellular organism to provide a first linear segment having an intact replicon and termini of a predetermined character;

(b) combining said first linear segment with a second linear DNA segment, having at least one intact gene and foreign to said unicellular organism and having termini ligatable to said termini of said first linear segment, wherein at least one of said first and second linear DNA segments has a gene for a phenotypical trait, under joining conditions where the termini of said first and second segments join to provide a functional DNA capable of replication and transcription in said unicellular organism;

growing said unicellular organisms under appropriate nutrient conditions; and

isolating said transformants from parent unicellular organisms by means of said phenotypical trait imparted by said biologically functional DNA.


クレーム
1. 生体機能性 DNA の複製方法であって、

形質転換条件下において、和合性を有する単細胞生物を、生体機能性 DNA で形質転換して形質転換細胞を形成するが、その生体機能性 DNA は、

(a) 前記単細胞生物と和合するウィルス性 DNA又は環状プラスミド DNA を切断して、未改変レプリコンと所定特性の末端とを有する第1の線状セグメントを得てから、

(b) 前記第1の線状セグメントと、少なくとも1つの未改変遺伝子を有し、前記単細胞生物に対して外来性であり、前記第1の線状セグメントの前記末端と連結可能な末端を有する第2の線状 DNA セグメントとを組み合わせるが、ここで、或る機能性 DNA が前記単細胞生物体内で複製及び転写が可能となるように前記第1と第2との線状 DNA セグメントの末端同士が接合すると云う接合条件のもとで、前記第1と第2との線状 DNA セグメントの少なくとも一方が或る表現型特性に対応する遺伝子を有するようにして、生体外で調製されたものである、

形質転換段階と、

適宜な栄養状態で前記単細胞生物を培養する段階と、

前記生体機能性 DNA により付与された前記表現型特性を用いて、親単細胞生物から前記形質変換細胞を単離する段階からなることを特徴とする、生体機能性 DNA の複製方法。

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米国特許3950333(H2ブロッカー)要約・発明の背景・独立クレーム

本件は、消化性潰瘍の治療薬として著名な H2ブロッカーの基本特許の一つである。(米国公報上の譲受人は Smith Kline & French Laboratories Limited)。

米国特許 No.3,950,333 (Graham John Durant, John Colin Emmett, 及び Charon Robin Ganellin; April 13, 1976) の要約・発明の背景・独立クレームの訳文。

米国公報には、明示的に「発明の背景」であると示されたセクションはないが、ほぼそれに相応すると思われる2つのパラグラフを採用した。

この特許の元になった米国出願番号 450,957 (March 14, 1974) には、分割出願である出願番号 637,499 (December 4, 1975) が存在し、特許化されて米国特許 No.4,024,271 (May 17, 1977) となっている。これも、H2ブロッカーの基本特許である。


Title of Invention: Pharmacologically active guanidine compounds
発明の名称: 薬理活性を有するグアニジン化合物

Abstract:
The compounds are substituted thioalkyl-, aminoalkyl- and oxyalkyl-guanidines which are inhibitors of histamine activity.


要約:
本発明による化合物は、ヒスタミン活性阻害剤である、置換チオアルキルグアニジン、置換アミノアルキルグアニジン、及び置換オキシアルキルグアニジンである。

Description:
This invention relates to pharmacologically active compounds, to pharmaceutical compositions comprising these compounds and to processes for their preparation. The compounds of the invention can exist as the addition salts but, for convenience, reference will be made throughout this specification to the parent compounds.

It has for long been postulated that many of the physiologically active substances within the animal body, in the course of their activity, combine with certain specific sites known as receptors. Histamine is a compound which is believed to act in such a way but, since the actions of histamine fall into more than one type, it is believed that there is more than one type of histamine receptor. The type of action of histamine which is blocked by drugs commonly called "antihistamines" (of which mepyamine is a typical example) is believed to involve a receptor which has been designated by Ash and Schild (Brit. J. Pharmac. 1966, 27,427) as H-1. The substances of the present invention are distinguished by the fact that they act at histamine H-2 receptors which, as described by Black et al. (Nature, 1972, 236, 385), are histamine receptors other than the H-1 receptor. Thus they are of utility in inhibiting certain actions of histamine which are not inhibited by the above-mentioned "antihistamines". The substances of this invention may also be of utility as inhibitors of certain actions of gastrin.


説明:
本発明は、薬理活性を有する化合物、そうした化合物からなる医薬組成物、及びそれらの調製方法に関する。本発明による化合物は、付加塩の形をとりうるが、便宜上、本明細書を通じて、その親化合物への言及が行なわれる。

久しい以前から、動物体内において薬理活性を有する物質の多くは、その薬理過程において、レセプタと呼ばれる或る特定部位と結合しているはずだと考えられてきている。ヒスタミンも、そのように働いていると信じられている化合物であるが、ヒスタミンの働きには、複数の類型があるため、ヒスタミン・レセプタには複数の種類があると信じられている。通常「アンチヒスタミン」と呼ばれている薬剤(典型例: mepyamine)より阻害される種類のヒスタミン活性は、Ash 及び Schild (Brit. J. Pharmac. 1966, 27,427) により H-1 と命名されたレセプタに関わると信じられている。本発明による物質は、Black 他 (Nature, 1972, 236, 385) によるなら H-1 レセプタと異なるヒスタミン H-2 レセプタに作用する点で区別される。したがって、本発明による物質は、上記の「アンチヒスタミン」によっては阻害されない種類のヒスタミン活性を阻害すると云う点で有用である。本発明による物質は、ガストリン (gastrin) の活性のうちの或る特定の幾つかを阻害すると云う点でも有用でありうる。

::訳注
上記の "mepyamine" は、"mepyramine" (メピラミン)である可能性がある。
(2007-05-29 追加: 記事 [nouse: メピラミン (mepyramine) の構造式] も参照されたい。)

What we claim:
1. A compound of the formula: ##SPC10##

wherein A is such that there is formed together with the carbon atom shown an unsaturated heterocyclic nucleus, said unsaturated heterocyclic nucleus being an imidazole, pyrazole, pyrimidine, pyrazine or pyridazine ring; X.sub.1 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy, trifluoromethyl, benzyl, halogen, amino or ##EQU6## in which E' is NH or N-cyano; X.sub.2 is hydrogen or when X.sub.1 is lower alkyl, lower alkyl or halogen; k is 0 to 2 and m is 2 or 3, provided that the sum of k and m is 3 or 4; Y is oxygen, sulphur or NH; E is NR.sub.2 ; R.sub.1 is hydrogen, lower alkyl or di-lower alkylamino-lower alkyl; and R.sub.2 is hydrogen, nitro or cyano, or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof with the proviso that X.sub.1 is ##EQU7## only when E is NH or N-cyano.

::訳注
1. 上記英文クレーム冒頭の "What we claim" の後には --is-- を挿入する必要がある(米国公報にも正式な訂正が添付されている)。
2. 上記英文クレーム ##SPC10## 部分は、実際の米国公報では本発明による化合物の構造式が示されている。また、##EQU6## と ##EQU7## とには、一定の条件下での「基」X1 の構造式が示されている。


クレーム:
1. 化学構造式

3950333

を有し、A は、前記構造式中の炭素原子と共に、イミダゾール (imidazole) 環、ピラゾール (pyrazole) 環、ピリミジン (pyrimidine) 環、ピラジン (pyrazine) 環、又は、ピリダジン (pyridazine) 環の何れかである不飽和複素環からなる中核構造を形成するような構造であり、X1 は、水素基、低級アルキル基、ヒドロキシ基、トリフロロメチル基、ベンジル (benzyl)基、ハロゲン基、アミノ基、又は、E' を NH基 又は N-シアノ基であるとして

3950333b

の何れかであり、X2 は、水素基か、或いは X1 が低級アルキル基の場合は、低級アルキル基又はハロゲン基かの何れかであり、k は 0 から 2 迄の何れか、m は 2 又は 3 の何れかで、かつ、k と m との和は 3 又は 4 であり、Y は酸素、イオウ、又は NH の何れかであり、E は NR2 であり、R1 は、水素基、低級アルキル基、又は、ジ低級アルキルアミノ-低級アルキル基 (di-lower alkylamino-lower alkyl) の何れかであり、R2 は、水素基、ニトロ基、又はシアノ基の何れかであることを特徴とする化合物であるか、あるいは、E が NH 又は N-シアノ基である場合のみ、X1

3950333c

である云う条件下で、その薬理上許容される付加塩であることを特徴とする化合物。

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人生の半ばで


参照: B フレッツ導入ジタバタ記(「メールサーヴァにアクセスできない」の卷)

[ジタバタ騒ぎ]の中で、Datula の事をネット上で調べていたら、作成者青野雄平は、眼疾によりプログラミングの続行が不可能になっているらしいことを知りました。青野氏の詳しい病名や、病状がどの程度なのか、は、不明です。大体、発病から2年以上は優に経過していると思われる2004年7月現在においてさえ Datula の公式サイト "Datula Home Page" は、この点に就いて沈黙を守っている。このことは、逆に、彼の病気と、その周囲の物事の諸関係の軋轢が深刻であることを推測させます。

「公式サイト」にリンクが貼られているメーリング・リストのメンバーになると、そのログから、ある程度のことが判るらしいが、それだけを確かめるためにクローズドなグループに入会するのは気が引ける。

全く偶然の一致で、彼のこととは全く無関係なのですが、青野氏不調の風評を知る少し前(B フレッツを導入する直前の2004年4/5月頃)に、中途失明者の女性と話をする機会があり、その時に私は始めて、「網膜色素変性症」と云う病気があることを知りました。

「網膜色素変性症」は、進行が遅いので、発症がそのまま失明を意味するものではありませんが、この女性の場合は、日光のような強い光の有無を感じ取れる程度とのことでした。

曾って、彼女は、眼科が優秀であると言われている診療機関を幾つも受診したそうですが、その全てで「治療不可能」を宣告され、(実際、「網膜色素変性症」は、行政で謂うところの「難病」の一つです)、結局、何をしたかと云うと、観光地や美術館を巡って、美しい景色や絵画を見ていったと云うことです。

それを聞いて、私は、自分がずいぶん昔、「そのうち纏まった暇が出来たら、東京中の博物館と美術館を見て廻ろう」と、思ったことがあるのを思い出しました。そして、その「計画」は、思っただけで終わってしまったのです。そうした私より、彼女の方が「見るべきほどのもの」を、多く見ているかもしれない。それでも、人生の半ばで、一つにしろ官能性を失った者の無念は、察するに余りある。

    他サイトへのリンク:
  1. 「網膜色素変性症」の説明
  2. 日本網膜色素変性症協会
  3. The Foundation Fighting Blindness
  4. The British Retinitis Pigmentosa Society
  5. 行政用語としての「難病」

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