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2006年4月の5件の記事

メモ:岩波文庫「新科学対話(下)」

本来なら、岩波文庫「新科学対話(上)」に引き続いて「新科学対話(下)」(今野武雄・日田節次訳 1948年)に就いてメモを作るべきであろうが、どうも気分が乗らないので、一つだけ材料を記録して、作業を中断する。

その前に、背景を説明しておくと、話題になっているのは、無拘束の物体を上方に抛り上げた後の運動(暫く上昇した後落下する)で、サルヴィヤチが物体の速度が連続的に減少し後停止する(その後落下に転ずる)とするのに対し、シンプリチオは、速度が連続的(無段階的に)に減少するなら、それを経過するのに無限の時間がかかるだろうと反論する。つまり、シンプリチオは「ゼノンの逆理」(の変異例)を持ち出しているのだ。以下のサルヴィヤチの発言は、それに対するものである。

Salv. Accaderebbe cotesto, Sig. Simplicio, quando il mobile andasse per qualche tempo trattenendosi in ciaschedun grado; ma egli vi passa solamente, senza dimorarvi oltre a un instante; e perché in ogni tempo quanto, ancor che piccolissimo, sono infiniti instanti, però son bastanti a rispondere a gl'infiniti gradi di velocità diminuita. Che poi tal grave ascendente non persista per verun tempo quanto in alcun medesimo grado di velocità, si fa manifesto così: perché se, assegnato qualche tempo quanto, nel primo instante di tal tempo ed anco nell'ultimo il mobile si trovasse aver il medesimo grado di velocità, potrebbe da questo secondo grado esser parimente sospinto in su per altrettanto spazio, sì come dal primo fu portato al secondo, e per l'istessa ragione passerebbe dal secondo al terzo, e finalmente continuerebbe il suo moto uniforme in infinito.


SALV. This would happen, Simplicio, if the moving body were to maintain its speed for any length of time at each degree of velocity; but it merely passes each point without delaying more than an instant: and since each time-interval however small may be divided into an infinite number of instants, these will always be sufficient [in number] to correspond to the infinite degrees of diminished velocity.
That such a heavy rising body does not remain for any length of time at any given degree of velocity is evident from the following: because if, some time-interval having been assigned, the body moves with the same speed in the last as in the first instant of that time-interval, it could from this second degree of elevation be in like manner raised through an equal height, just as it was transferred from the first elevation to the second, and by the same reasoning would pass from the second to the third and would finally continue in uniform motion forever.

TNS Draft: Text and figures, through the end of the Third Day
(translated by Henry Crew and Alfonso de Salvio)

サルヴィヤチ: いやシムプリチオ君もし運動體がそれぞれの大きさの速さを任意の時間繼續するといふのでしたら、さういふことも起るでせう。しかし物體がその徑路上の各點を通過するのは只一瞬時に過ぎません。そしてその各の瞬間も尚ほ、小さい時間間隔に分割され、無限數の瞬間が生ずるのですから、それらは、まさしく減小しゆく速さの無限の程度に對應せしめるに十分です。かやうな抛上體が任意、有限の時間のあひだ、いかなる速さをもその儘保持するものではない、といふことは、次のことからみても明かです。即ちいま或る有限な時間間隔が與へられ、問題の物體がこの時間間隔の最初と最後の瞬間に於て同一の速さを持つてゐるとするならば、この第二の速度(最後の瞬間の速度)でもつて丁度、第一の高さから第二の高さに移つたのと同じやうにして、この第二段の高さから等しい高さだけ昇らせることができる。そして同じ理由に依つて、第二から(値は變らぬ)第三へと移り、結局、等速運動が無限に續け得ることになりませう。

岩波文庫「新科学対話(下)」(今野武雄・日田節次訳 岩波書店 1948年)

パラグラフの後半に就いて言えば、英文版自体がイタリア語からの逐語訳で意味がとりづらいから、岩波文庫版が変になっているのに同情すべき余地はあるのだが、前半は英文解釈上に取り立てて難しいところはないので、訳者が内容を理解していないことが目立ってしまっている。どこが悪いのかイチイチ指摘するのは面倒なので、以下に私の訳を示しておく。ただし、イタリア語から直接訳してあるので、英語版とは少し異なっている。

サルヴィヤチ: シンプリチオさん、そうした運動体が、速度の全ての値の一つ一つを、どのような長さにしろ或る時間維持するとするならば、そうしたことも起こりうるでしょうが、この運動体は、速度の夫々の値を正に瞬間に通り過ぎるのです。そして、どのように短い長さの時間であるにしろ、その中には無数の瞬間が含まれますから、低下していく速度の無数の値に十分対応できるのです。こうした上昇中の重い物体が、如何なる長さの時間にしろ、どの速度の値にも留まるものではないことは、以下のように明らかです。つまり、或る所定の長さの時間に対して、その最初の瞬間と最後の瞬間とで、こうした運動物体が同一の速度値を有するようなことがあるとするならば、当初の高度から次の高度に上昇したことが丁度繰り返されて、二番目の高度からも同じ高度差上昇することになるでしょう。同じことが、二番目の高度と三番目の高度についても言えるので、結局は一定速度の運動が永遠に続くことになってしまいます。

英語版や岩波文庫版の翻訳品質とは直接関わりのないことだが、ガリレオのこの議論は、時間軸及び/又は空間軸の平行移動に対して力学法則が変化しないことを前提にしている。

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米国特許6599897(セロクエル)の要約・発明の背景・独立クレーム


本件は、スウェーデンの [アストラゼネカ・アクチエボラーグ (AstraZeneca AB)]社の非定型抗精神病薬[商品名セロクエル (Seroquel)])に関する特許である。

米国特許 No.6,599,897 (Daniel Boyd Brown; July 29, 2003) の要約・発明の背景・独立クレームの訳文。


Title of the Invention: Quetiapine granules
発明の名称: 顆粒状クエチアピン

Abstract
Granule formulations of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof are described, as are their preparation and their use in treating diseases of the central nervous system such as psychotic disease conditions including schizophrenia.

要約
クエチアピン (quetiapine) 及びその薬剤として許容される塩の顆粒製剤が、その調製方法と、統合失調症等の精神病態の如き中枢神経系疾患の治療への使用法と云う形で開示されている。

Description
The present invention relates to a novel pharmaceutical formulation comprising 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as the "agent"), processes for its preparation, and its use. In particular the present invention relates to a formulation which is easily suspended or dissolved in aqueous media.

The "agent" can be used to treat diseases of the central nervous system such as psychoses. A particular example of the "agent" is quetiapine fumarate (sold under the trade name Seroquel.RTM.). Quetiapine fumarate has been marketed for a number of years for the treatment of schizophrenia and related disease conditions. A considerable body of literature describes how to use quetiapine fumarate. Specific references for the preparation and use of the "agent" are European Patent Application EP 240,228 and 282,236, U.S. Pat. No. 4,879,288 and International Patent Application WO 97/45124.

Quetiapine fumarate is marketed as a tablet. Although doctors, nurses and other carers try to ensure that the patient takes the tablet(s), in psychotic patients there is frequently a problem with non-compliance. For example, the patient may "cheek" the tablet resulting in a missed dosage. Compliance problems would be reduced if the "agent" could be administered in the form of an oral solution or suspension. An oral solution or suspension has the additional advantage of being easier to swallow and hence a better method of administration for those patients who have problems swallowing tablets.

To avoid problems with the "agent" deteriorating, the formulation of the present invention is provided as low moisture content granules which are readily dissolved or suspended in aqueous media prior to administration. The granules are also free flowing which enables uniform filling and emptying of sachets so that an accurate dose of the therapeutic product can be administered.

Various low moisture content formulations of the "agent" were prepared but found to be unsuitable, because either the granules were too hard and therefore not easily dispersed, or were not free flowing and compacted upon standing or vibration.

Eventually we found a granule formulation of the "agent" which was free flowing and yet also surprisingly easily dissolved or suspended in aqueous media. Thus, the present invention provides a granule formulation of the "agent" which is free flowing and easily dissolved or suspended in aqueous media. For example, it should be suitable for administration within the time scale of the person administering the dose. Typically, it should be suitable for administration in less than 15 minutes, preferably less than 5 minutes and more preferably in less than 2 minutes.

In particular, the present invention provides a granule formulation comprising 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a freely or very water-soluble binder, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/ml to 0.60 g/ml and a tap density range of 0.20 g/ml to 0.70 g/ml and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns.

The preparation, physical properties and beneficial pharmacological properties of the "agent" are described in published European Patents EP 240,228 and 282,236 as well as in U.S. Pat. No. 4,879,288, the entire contents of which are herein incorporated by reference.

Preferably the "agent" is 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a highly water-soluble pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably the "agent" is 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a dihydrochloride, maleate, citrate or a fumarate salt thereof. Most preferably the "agent" is quetiapine fumarate (Seroquel).

A freely or very water-soluble binder is a binder which dissolves in less than 10 parts of water per 1 part of binder by weight and comprises maltodextrin, mannitol, xylitol, pre-gelatin starch, sucrose or poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylene] (povidone). Preferably the binder dissolves in less than 1 part of water per 1 part of binder.

Preferably the very water-soluble binder is maltodextrin.

Preferably, the present invention provides a granule formulation comprising Seroquel.RTM. and maltodextrin, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/cc to 0.60 g/cc and a tap density range of 0.20 g/cc to 0.7 g/cc and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns.

Bulk density is the density of a free flowing powder. Tap density is the density of the powder after it has been vibrated or tapped on a surface several times. Bulk density is determined by pouring a volume of 100 ml of powder into a graduated cylinder and measuring the weight of the powder. Tap density is determined by placing the same cylinder, containing the 100 ml of powder used to measure the bulk density, on a piece of equipment that raises and drops the cylinder 200 times (the amplitude of the raising and lowering in this standard test is 0.5 inches). The new volume of the powder is measured and since the weight of the powder is already known the tap density can be calculated.

Preferably the granules have a bulk density range of 0.261 g/ml to 0.400 g/ml; in particular 0.261 g/ml to 0.368 g/ml.

Preferably the granules have a tap density range of 0.342 g/ml to 0.500 g/ml; in particular 0.342 g/ml to 0.464 g/ml.

Granules with the desired bulk density, tap density and size range characteristics can be formed by using a fluid bed process. The fluid bed process involves fluidising the components of the formulation on a bed of air, adding water and then drying. Components of the formulation could alternatively be added as a solution or suspension with the water.

Accordingly, in another aspect, the present invention provides a process for preparing a formulation as defined above which comprises:
i) fluidising one or more components on a bed of air in a fluid bed;
ii) adding, to the fluid bed, water optionally containing one or more components;
iii) drying.

Preferably the "agent" and the freely or very water-soluble binder and any other components are fluidised on the bed of air.

The fluid bed process is well known in the art, for example see Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation I. Effect of spray angle, nozzle height and starting materials on granule size and size distribution, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 51-60; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 178-193; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation III. Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size Distribution. Control of Moisture Content on Granules in the Drying Phase, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 1-13; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation IV. Effects of Binder Solution and Atomization on Granule size and size distribution, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 14-25; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 69-82; Kawai S., Granulation and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed Technology, Drying technology, 11(4), 1993, 719-731; and Kokubo H., Sunada H., Effect of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidized Bed, Chem. Pharm. Bull. 45(6), 1997, 1069-1072.

The size and density of the granules can be affected by altering conditions such as temperature, atomnisation air pressure, process air volume and water addition spray rate used in the fluid bed process. A key parameter affecting the characteristics of the granules is the moisture level in the granules; this moisture level results from the moisture level that is built up in the fluid bed. Granules with the desired characteristics can be obtained by altering the moisture level built up in the fluid bed using standard methods known in the art until granules of the appropriate size range and density are obtained. For example, on a 15 kg scale, the moisture level in the granules is normally between 4 and 10%. Typical conditions on the 15 kg scale are an inlet air temperature of 55-70.degree. C., an atomisation air pressure of 0.5 to 3.5 bar, a process air volume of 150 to 225 cfm (cubic foot per minute) and a water addition spray rate of 100 to 150 ml/min. Granules with the desired physical characteristics could also be formed using conditions outside these ranges. For example, on a larger scale (225 Kg), granules according to the invention were prepared using an inlet air temperature of 55-80.degree. C., an atomisation air pressure of 1.0 to 3.0 bar, a process air volume of 1600 to 2200 cfm and a water addition spray rate of 600 to 900 ml/min.

In a preferred aspect, the present invention provides a fluid bed process wherein the moisture content is controlled to give granules with a moisture level in the range of 1.5 to 15%.

In another aspect, the present invention provides granules with a moisture level in the range of 1.5 to 15% preferably 3 to 10%, more preferably 4 to 8%.

Preferably the moisture level in the fluid bed leads to granules having a moisture level in the range 3 to 10%. More preferably the moisture level in the fluid bed leads to granules having a moisture level in the range 4 to 8%.

In a preferred aspect, the present invention provides a fluid bed process wherein the atomisation air pressure is in the range of 0.5 to 3.5 bar, for example 1.0 to 3.0 bar.

In a further aspect, the present invention provides a granule formulation comprising the "agent" and a freely or very water-soluble binder produced by a fluid bed process wherein the moisture level in the granules before drying is in the range 1.5 to 15%.

In a preferred aspect, the present invention provides a granule formulation comprising the "agent" and a freely or very water-soluble binder produced by a fluid bed process wherein the atomisation air pressure is in the range of 0.5 to 3.5 bar, for example 1.0 to 3.0 bar.

In a further aspect, the present invention provides a granule formulation comprising the "agent" and a freely or very water-soluble binder, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/ml to 0.60 g/ml and a tap density range of 0.20 g/ml to 0.70 g/ml and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns; produced by a fluid bed process.

Preferably, the present invention provides a granule formulation comprising Seroquel.RTM. and maltodextrin, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/ml to 0.60 g/ml and a tap density range of 0.20 g/ml to 0.70 g/ml and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns, produced by a fluid bed process.

Preferably the formulation contains a sweetener or sweeteners to enhance its taste. Suitable sweeteners include aspartame, MagnaSweet.RTM., sucrose, saccharin, sodium cyclamate and acesultame potassium. Preferred sweeteners are aspartame and MagnaSweet.RTM..

Other excipients such as suspending agents that are compatible with the "agent" could be added to the formulation to increase the length of time that the formulation remains as a suspension in the aqueous media. Examples of suspending agents include sodium starch glycolate, starch, guar gum and povidone. However, we have found that the formulation dissolves or remains remarkably well suspended without the need for suspending or thickening agents and this forms another aspect of the invention. For example, the 25 mg granule formulation described in the Examples below surprisingly forms a solution in 30 ml of water in approximately 15-20 seconds. The 150 mg granule formulation described in the Examples below forms a suspension in 30 ml of water in approximately 10 seconds with gentle stirring and remains as a suspension for about 10 minutes. It can easily be re-suspended with gentle swirling in a matter of seconds.

Surprisingly, not only is a suspending agent generally not needed, but also we have discovered that the typical suspending agent, xanthan gum, is generally not suitable as suspending agent in the formulations of the present invention.

Preferably the formulation does not include a suspending agent.

Likewise surfactants that are compatible with the "agent", such as polysorbates, glyceryl monooleate and sorbitan esters, can be added to the formulation, but we have found that the granule formulation performs well without the need for them.

Preferably the formulation does not include a surfactant.

Preferably, the present invention provides a granule formulation consisting of 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a freely or very water-soluble binder and a sweetener, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/ml to 0.60 g/ml and a tap density range of 0.20 g/ml to 0.70 g/ml and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns. In a preferred aspect 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine is in the form of a fumarate salt.

The granules of the present invention are readily dissolved or suspended in aqueous media. The aqueous media is not necessary water, but includes substances with a sufficient water content, for example fruit/vegetable juices, sauces or purees such as desserts.

Preferably the pH of resulting solution/suspension is between pH4 and pH9. More preferably, the pH of resulting solution/suspension is between pH5 and pH6.

In another aspect the invention relates to a granule formulation as defined above either dissolved or suspended in aqueous media.

The dose of the compound of the present invention which is administered will necessarily be varied according to principles well known in the art taking account of the route of administration, the duration of treatment, the severity of the psychotic condition, the size and age of the patient, the potency of the active component and the patient's response thereto. An effective dosage amount of the active component can thus readily be determined by the clinician after a consideration of all criteria and using his best judgement on the patient's behalf. In general, the compound will be administered to a warm blooded animal (such as man) so that an effective dose is received, generally a daily dose in the range of about 0.01 to about 40 mg/kg body weight. For example, when administered orally, it is generally administered in the range of about 0.1 to about 40 mg/kg body weight.

Preferably, the compound of the present invention is administered in about a 25, 50, 100, 125 or 150 mg strength.

It will be apparent to those skilled in the art that the formulation can be co-administered with other therapeutic or prophylactive agents and/or medicaments that are not medically incompatible therewith. The compound of the present invention does not, in general, show any indication of overt toxicity in laboratory test animals at several multiples of the minimum effective dose of the active ingredient.

According to another aspect of the invention there is provided a granule formulation as defined above, for use as a medicament.

According to another aspect of the present invention there is provided a method of treating psychosis, especially schizophrenia, by administering an effective amount of a granule formulation as defined above, to a mammal in need of such treatment.

The invention is further illustrated by the following non-limiting Examples in which temperatures are expressed in degrees Celsius. The "agent" may be prepared as described in published European Patents EP 240,228 or 282,236 as well as in U.S. Pat. No. 4,879,288.


発明の説明
本発明は、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン (11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine) 又は薬剤として許容されるその塩(以下「薬剤」と言う)からなる新規の医薬製剤と、その調製方法及び使用法とに関する。本発明は、特に、水性溶媒中に容易に懸濁又は溶解する製剤に関する。

「薬剤」は、精神障害等の中枢神経系疾患の治療に用いることができる。「薬剤」の具体的な例としては、フマル酸クエチアピン(商品名 "Seroquel セロクエル" --米国登録商標-- で発売中)が挙げられる。フマル酸クエチアピンは、統合失調症及びその関連病態の治療薬として数年来販売されてきた。フマル酸クエチアピンの使用法を説明する文献は相当数に登っている。「薬剤」の調製及び使用法に関する参考文献の具体例として、ヨーロッパ特許出願 EP 240,228 及び EP 282,236、米国特許4,879,288、国際特許出願 WO 97/45124 を挙げておく。

フマル酸クエチアピンは錠剤として販売されている。医師、看護士その他の医療・介護従事者は、患者が錠剤を確実に服用するように努めているとは言え、精神疾患者にあっては、しばしば服薬不遵守と云う問題が発生する。例えば、そうした患者は、錠剤を頬の内側に留めてしまうため服用量が減ってしまう。服薬上の問題は、「薬剤」が経口溶液又は懸濁液の形で投与できてきたなら、低減していただろう。経口溶液又は懸濁液には、飲み込みやすいと云う別の利点もあり、これにより、錠剤の嚥下に困難が伴う患者に対する投薬法として、より良いもの得られる。

「薬剤」の劣化問題を回避するため、本発明による製剤では、投薬に先立って水性溶媒に容易に溶解又は懸濁する低水分含有量の顆粒が用いられる。顆粒ならば自由に流動するので、薬剤の正確な服用量での投与が可能となるように薬包を一様に充填したり空にしたりすることができる。

「薬剤」に就いては、従来様々な低水分含有製剤が調製されているが、好適でないことが判明している。これは、そうした顆粒剤が、硬すぎて分散しづらかったり、或いは、自由に流動しないために、立てたり振動を加えても充填がなされなかったためである。

我々は、自由に流動するが、同時に水性溶媒中で驚くほど容易に溶解又は懸濁する「薬剤」の顆粒製剤を遂に発見した。これに応じて、本発明は、自由に流動し、且つ、水性溶媒中で容易に溶解又は懸濁する「薬剤」の顆粒製剤を提供するものである。例えば、これは、投薬者の時間割内での投与を行うのに適する。典型的には、15分未満、好ましくは5分未満、より好ましくは2分未満の投与に適する。

本発明は、特に、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/ml 乃至 0.60 g/ml の範囲の嵩(かさ)密度と、0.20 g/ml 乃至 0.70 g/ml の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤を提供する。

「薬剤」の調製法、物性及び薬理学的利点は、ヨーロッパ特許出願公開 EP 240,228 及び EP 282,236 と、米国特許4,879,288とに記載されており、ここで言及したことで、その全内容が本明細書に組み込まれたものとする。

「薬剤」は、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンであるか、又は、高度に水溶性が高く薬剤として許容されるその塩であるのが好ましい。より好ましいのは、「薬剤」が、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンであるか、その二塩酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、又は、フマル酸塩であることである。最も好ましいのは、「薬剤」がフマル酸クエチアピン (セロクエル) であることである。

完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとは、1重量部のバインダーが10重量部未満の水に溶解し、且つ、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、予糊化澱粉 (pre-gelatin starch)、ショ糖、又は、ポリ[1-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチレン] (poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylene] つまり「ポビドン」)からなるバインダーのことである。このバインダーは、バインダー1部が水1部未満に溶解するものであるのが好ましい。

非常に水溶性の高いバインダーは、マルトデキストリンであるのが好ましい。

好ましくは、本発明は、"Seroquel (セロクエル)" (米国登録商標)と、マルトデキストリンとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/cc 乃至 0.60 g/cc の範囲の嵩密度と、0.20 g/cc 乃至 0.70 g/cc の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤を提供する。

嵩(かさ)密度とは、自由に流動する粉体としての密度である。タップ密度とは、振動を受けるか、又は、表面を何回か叩かれた後の粉体密度である。嵩密度は、体積 100 ml の粉体を、メスシリンダー内に注いでから粉体の重量を測定することで決定する。タップ密度を決定するには、嵩密度を測定するために用いて100 ml の粉体を収容しているメスシリンダーそのものを、一定の機器に装着して、200回持ち上げ・落下させる(持ち上げ・落下の幅は、本発明が用いた標準的試験では 0.5 インチである)。粉体の体積を改めて測定するなら、粉体重量は既知であるから、タップ密度が計算できる。

顆粒は、0.261 g/ml 乃至 0.400 g/ml の範囲、特に 0.261 g/ml 乃至 0.368 g/ml の範囲の嵩密度を有するのが好ましい。

また、顆粒は、0.342 g/ml 乃至 0.500 g/ml の範囲、特に 0.342 g/ml 乃至 0.464 g/ml の範囲のタップ密度を有するのが好ましい。

嵩密度・タップ密度・粒径に就いて上記所望特性を有する顆粒は、流動床法を用いることで形成することができる。流動床法は、空気流 (bed of air) で製剤成分を流動化する段階と、水を添加してから乾燥する段階とからなる。製剤成分を水溶液又は水への懸濁液として添加する仕方で行なっても構わない。

従って、本発明の別の実施例では、上記の製剤を調製するため
i) 流動床における空気流において一つ又は複数の成分を流動化する段階と、
iii) 前記流動床に、適宜一つ又は複数の成分を含んでも構わない水を添加する段階と、
iii) 乾燥する段階
とからなることを特徴とする方法が提供される。

「薬剤」と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーと、他の(存在する場合)全ての成分とは、空気流で流動化されるのが好ましい。

流動床法は、周知技術である、例えば、以下を参照されたい。T.シェーファー (T. Schaefer) 及び O.ウォーツ (O. Worts) の "Control of Fluidized Bed Granulation I. Effect of spray angle, nozzle height and starting materials on granule size and size distribution (流動床式顆粒生成法の制御 I。噴霧角、ノズル高さ及び当初材料の顆粒径及び粒径分布に及ぼす影響)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 51-60)、T.シェーファー及び O.ウォーツの "Control of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions (流動床式顆粒生成法の制御 II。噴霧化バインダー溶液の液滴径評価)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 178-193)、T.シェーファー及び O.ウォーツの "Control of Fluidized Bed Granulation III. Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size Distribution. Control of Moisture Content on Granules in the Drying Phase (流動床式顆粒生成法の制御 III。注入空気温度及び液体流量が顆粒径及び粒径分布に及ぼす影響。乾燥段階での顆粒水分含有量の制御)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 1-13)、T.シェーファー及び O.ウォーツの "Control of Fluidized Bed Granulation IV. Effects of Binder Solution and Atomization on Granule size and size distribution (流動床式顆粒生成法の制御 IV。バインダー溶液及び噴霧化が顆粒径及び粒径分布に及ぼす影響)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 14-25)、T.シェーファー及び O.ウォーツの "Control of Fluidized Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth (流動床式顆粒生成法の制御 V。顆粒成長に作用する因子)" (Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 69-82)、S.カワイ (S. Kawai) の "Granulation and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed Technology (流動床技術による粉末又は液状材料の顆粒化及び乾燥)"(Drying technology, 11(4), 1993, 719-731)、H.コクボ (H. Kokubo) 及び H.スナダ (H. Sunada) の "Effect of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidized Bed 「プロセス変数が流動床で調製される顆粒の性質及びバインダー分布に及ぼす影響" (Chem. Pharm. Bull. 45(6), 1997, 1069-1072)。

顆粒の粒径及び密度は、流動床プロセスにおいて用いられる温度・噴霧化空気圧・処理空気流量・添加水噴霧率等の条件を変更することで変えることができる。顆粒の特性に作用する主要パラメータは、顆粒内の水分レベルであるが、この水分レベルは、流動床内での水分レベルにより決まる。所望の特性を有する顆粒は、適切な粒径範囲及び密度の顆粒が得られるまで、流動床内での水分レベルを、公知の標準的技術を用いて変更することで得られる。例えば、15 kg 規模では、顆粒内の水分レベルは、通常 4 乃至 10% である。15 kg 規模での典型的な条件は、55-70 ℃ の注入空気温度と、0.5 乃至 3.5 bar の噴霧化空気圧と、150 乃至 225 cfm (立方フィート/分)の処理空気流量と、100 乃至 150 ml/分 の添加水噴霧率とである。これらの範囲外の条件を用いても、所望の物性を有する顆粒を得ることは可能であろう。例えば、より大規模な(225 kg)場合、本発明による顆粒が、55-80 ℃の注入空気温度と、1.0 乃至 3.0 bar の噴霧化空気圧と、1600 乃至 2200 cfm の処理空気流量と、600 乃至 900 ml/分の添加水噴霧率を用いて調製される。

本発明の好ましい実施例では、1.5 乃至 15% の範囲の水分レベルを有する顆粒が得られるように水分含有量が制御される流動床プロセスが提供される。

本発明の他の実施例では、1.5 乃至 15%、好ましくは 3 乃至 10%、より好ましくは 4 乃至 8% の水分レベルを有する顆粒が提供される。

好ましくは、流動床における水分レベルは、3 乃至 10% の範囲の水分レベルの顆粒が得られるようなものであることである。さらに好ましいのは、流動床における水分レベルは、4 乃至 8% の範囲の水分レベルの顆粒が得られるようなものであるのことである。

本発明の好ましい実施例では、噴霧化空気圧が 0.5 乃至 3.5 bar の範囲に入る、例えば 1.0 乃至 3.0 bar である流動床プロセスが提供される。

本発明の他の実施例では、流動床法で製造された「薬剤」と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、乾燥以前の前記顆粒内の水分レベルが 1.5 乃至 15% の範囲内に入るような顆粒製剤が提供される。

本発明の好ましい実施例にあっては、流動床法で製造された「薬剤」と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、噴霧化空気圧が 0.5 乃至 3.5 bar の範囲内に入る、例えば、1.0 乃至 3.0 bar であるような顆粒製剤が提供される。

本発明の別の実施例にあっては、「薬剤」と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、流動床法で製造され、0.15 g/ml 乃至 0.60 g/ml の範囲の嵩密度と、0.20 g/ml 乃至 0.70 g/ml の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲内に入るような顆粒製剤が提供される。

本発明の好ましい実施例にあっては、"Seroquel (セロクエル)" (米国登録商標)と、マルトデキストリンとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、流動床プロセスで製造され、0.15 g/ml 乃至 0.60 g/ml の範囲の嵩密度と、0.20 g/ml 乃至 0.70 g/ml の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲内に入るような顆粒製剤が提供される。

好ましくは、前記製剤には、味を良くするために一種類又は複数種類の甘味料が含められる。好適な甘味料としては、アスパルテーム、"MagnaSweet (マグナスイート)" (米国登録商標)、ショ糖、サッカリン、シクラミン酸ナトリウム、acesultame potassium (訳注: "acesulfame potassium" の誤りか? だとすると「アセスルファムカリウム」)が挙げられる。甘味料として好ましいのは、アスパルテーム及び "MagnaSweet (マグナスイート)" (米国登録商標)である。

「薬剤」と両立する沈殿防止剤剤のような他の薬理外成分を、製剤が水性溶媒中で懸濁している時間を長くするために付け加えてもよい。沈殿防止剤の例としては、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプン、 グアールガム及びポビドンが挙げられる。しかしながら、我々は、沈殿防止剤又は糊料を必要とせずとも、本製剤が溶解又は極めて良好に懸濁しつづけることを確認しており、これが本発明の別の実施例を構成する。例えば、下記の例に示した 25 mg 顆粒製剤は、驚くべきことに 30 ml の水に約 15-20 秒で溶解する。下記の例に示した 150 mg 顆粒は、30 ml の水中で約 10 秒間静かに撹拌するだけで懸濁し、約 10 分間懸濁を維持する。これは、静かに撹拌すると秒単位で再び懸濁化する。

驚くべきことに、沈殿防止剤は、通常必要でないばかりでなく、本発明の製剤には、典型的な沈殿防止剤であるキサンタンガムが沈殿防止剤として一般的には不適切であることを我々は発見した。

好ましくは、本製剤にあっては、沈殿防止剤は含まれない。

同様に、ポリソルベート、グリセライル・モノオリエイト、及びソルビタン脂肪酸エステルのような、「薬剤」と両立する界面活性剤を、本製剤に添加することは可能であるが、しかし、それらがなくとも本顆粒製剤は良好に機能することを、我々は確認している。

好ましくは、本製剤には界面活性剤は含まれない。

好ましくは、本発明は、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーと、甘味料とからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/ml 乃至 0.60 g/ml の範囲の嵩(かさ)密度と、0.20 g/ml 乃至 0.70 g/ml の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤を提供する。好ましい実施例にあっては、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンは、フマル酸塩を形成している。

本発明の顆粒は、水性溶媒中に容易に溶解するか懸濁する。この水性溶媒は水でなくともよく、例えば、デザートとして出されるような果実/野菜ジュース、ソース又はピューレといったような十分な水分を含む物質でもよい。

作成された溶液/懸濁液の pH は、pH4 乃至 pH9 であるのが好ましい。より好ましいのは、作成された溶液/懸濁液の pH が、pH5 乃至 pH6 であることである。

本発明の別の実施例は、上記の顆粒製剤を水性溶媒に溶解又は懸濁したものに関する。

投与される本発明の調合物の服用量は、投与経路、治療期間、精神病態の重篤度、患者の体格及び年齢、活性成分の効力及びそれに対する患者の薬理反応を勘案して、当業者には周知の原則に従って変更することが必要である。そうすると、活性成分の有効服用量は、全ての判定条件を検討した後に、臨床医が患者にとって最善の判断を行うことで容易に決定できる。一般に、本発明の調合物は、(ヒトのような)温血動物に対して、通常一日の服用量が約 0.01 乃至約 40 mg/kg(体重)の範囲である有効服用量が得られるよう投与されることになろう。例えば、経口投与の場合は、一般に、約 0.1 乃至約 40 mg/kg(体重)の範囲が投与される。

本発明の調合物は、含有量が約 25, 50, 100, 125 又は 150 mg となる形で投与されるのが好ましい。

本製剤が、本製剤と医学的に両立しえないようなものではない他の治療・予防薬及び/又は医薬と共に投与することが可能であるのは、当業者にには明らかであろう。一般に、本発明による調合物は、活性成分の最小有効服用量の数倍を投与する動物実験においても明白な毒性は何ら認められなかった。

本発明の他の実施例では、医薬として使用するための上述の如き顆粒製剤が提案されている。

本発明の別の実施例では、精神疾患、特に統合失調症の治療が必要な哺乳動物に、上述の如き顆粒製剤の有効量を投与することで疾患を治療する方法が提供される。

本発明は、以下の非限定的な例(温度は摂氏表記)で更に説明されている。「薬剤」は、ヨーロッパ公開特許 EP 240,228 又は EP 282,236 及び米国特許4,879,288に記載されている仕方で調製できる。


What is claimed is:
1. A granule formulation comprising 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a freely or very water-soluble binder, wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/cc to 0.60 g/cc and a tap density range of 0.20 g/cc to 0.70 g/cc and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns.

7. A granule formulation consisting of 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-1-piperazinyl]dibenzol[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a freely or very water-soluble binder, and a sweetener wherein the granules have a bulk density range of 0.15 g/cc to 0.60 glcc and a tap density range of 0.20 g/cc to 0.70 g/cc and 80% of the granules are in the size range of 75 to 850 microns.

11. A process for preparing a formulation as defined in claim 1 which process comprises:
(i) fluidizing 11-[4,2-(2-hydroxyethoxy)ehtyl-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the freely or very water-soluble binder on a bed of air in a fluid bed;
(ii) adding water to the fluid bed; and
(iii) drying.

12. A method for treating pschosis which comprises administering an effective amount of a formulation as defined in claim 1 to a patient in need thereof.

13. A kit comprising
i) a granule formulation as defined in claim 1;
ii) an aqueous medium;
iii) optionally, instructions for use so that the granules can be dissolved or suspended in said aqueous medium for administration.


特許請求の範囲
1. 11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/cc 乃至 0.60 g/cc の範囲の嵩(かさ)密度と、0.20 g/cc 乃至 0.70 g/cc の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤。

7. 11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーと、甘味料とからなる顆粒製剤であって、前記顆粒は、0.15 g/cc 乃至 0.60 g/cc の範囲の嵩(かさ)密度と、0.20 g/cc 乃至 0.70 g/cc の範囲のタップ密度とを有し、前記顆粒の 80% は、粒径が 75 乃至 850 ミクロンの範囲に入ることを特徴とする顆粒製剤。

11. (i) 流動床における空気流において、11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン、又は、薬剤として許容されるその塩と、完全水溶性の、又は、非常に水溶性の高いバインダーとを流動化する段階と、
(ii) 前記流動床に、水を添加する段階と、
(iii) 乾燥する段階
とからなることを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の製剤を調製する方法。

12. 特許請求の範囲第1項記載の製剤を必要とする患者に、その有効量を投与することを特徴とする精神疾患治療方法。

13. i)特許請求の範囲第1項記載の顆粒製剤と、
ii)水性溶媒と、
iii)適宜添付された、投与の際、前記顆粒は前記水性溶媒に溶解又は懸濁させることができると云う使用方法の指示
とからなることを特徴とするキット。

訳注:
1. 本文とクレームとで、液量の単位、ml と cc とが混在して使われているが、統一していない。
2. 原英文では、クエチアピンの化学式の表記が、微妙にバラついているが、訳文では「11-[4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン」に統一してある。

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電子テキスト版 "DUE NUOVE SCIENZE" (新科学対話)

電子テキスト版 "DUE NUOVE SCIENZE" (イタリア語原典[新科学対話])には、これまでにも引用した DISCORSI E "DIMOSTRAZIONI MATEMATICHE INTORNO A DUE NUOVE SCIENZE ATTENENTI ALLA MECANICA & I MOVIMENTI LOCALI" の他にも、次のものがネット上で見つかったので、記録しておく。

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岩波文庫「新科学対話(上)」に就いて


何時までも、「新科学対話(上)」)」(岩波文庫。今野武雄・日田節次訳 1937年)にかかづらっていられないので、後は簡単に済ます。

1. p.194 のページ末から数えて第4行から第3行に「その錘 D に對する抵抗力の比は既に證明しましたやうに CB:AB に等しく」とあるが、この "D" は --B-- と読み替えねばならない。対応原文は、

then, as we have already shown, its resistance to fracture [bending strength] at the end AD, owing to a load placed at the end B, will be less than the resistance at CI in the ratio of the length CB to AB.

la cui resistenza ad essere spezzato nell'estremità AD da una forza premente nel termine B è tanto minore della resistenza che si troverebbe nel luogo CI, quanto la lunghezza CB è minore della BA, come già si è dimostrato.


2. p.197 の第9行乃至第11行に「そして EG:FD=AE:CF ですから、比を變へれば EG:AE=FD:CF. 又距離 CD,AG は點 F, Eによつて同じ比に分けられてゐるのだから」とあるのは、「そして EG:FD=AE:CF ですから、内項交換して EG:AE=FD:CE. これは、線分 CD と AG とが点 F と E とにより同じ比に分けられていると云うことですから」ぐらいにした方が良い。

対応原文:

And since EG:FD = AE:CF, it follows, permutando, that EG:AE = FD:CF. Seeing that the distances DC and GA are divided in the same ratio by the points F and E,

E perché come EG ad FD, così AE a CF, sarà, permutando, come GE ad EA così DF ad FC; e però (per esser le due leve DC, GA divise proporzionalmente ne i punti F, E)


3. p.201 の第6行から第7行に「だから、私達が反對に假定したやうに、もし曲線三角形プラス X が矩形 CP の 1/3 に等しいとすれば」とあるのは、「だから、『曲線三角形プラス X が矩形 CP の 1/3 に等しくなる』と云う反論がありうるにしても、もしそうだとすると」ぐらいにして方が良いだろう。(「曲線三角形」と云う訳語の当否に就いては、ここでは論じない。)

対応原文:

Therefore if, as our opponent might say, the triangle plus X is equal to a third part of this rectangle CP,

Adunque, se il triangolo insieme con l'X pareggiava, per l'avversario, la terza parte del rettangolo CP,

参照

  1. DISCORSI E "DIMOSTRAZIONI MATEMATICHE INTORNO A DUE NUOVE SCIENZE ATTENENTI ALLA MECANICA & I MOVIMENTI LOCALI: GIORNATA SECONDA

  2. "TNS Draft: SECOND DAY" (translated by Henry Crew and Alfonso de Salvio)

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ガリレオの些細な過ち

岩波文庫版「新科学対話(上)」(今野武雄・日田節次訳 1937年)の[第二日命題八](p.179)は次のようになっている(参考のため、対応イタリア語原典と、岩波文庫版が翻訳の底本としたと思われる英訳版とを付けておく)。

命題八
自分の重さで折れない最大限の長さの圓柱或ひは角柱を與へられたものとし、次にそれより大なる長さを與へて、この長さを持ち、しかも自分の重さに堪へ得る唯一、最大の圓柱或ひは角柱の徑を求むること。

Prop. VIII
Dato dunque un cilindro o prisma di massima lunghezza da non esser dal suo proprio peso spezzato, e data una lunghezza maggiore, trovar la grossezza d'un altro cilindro o prisma che sotto la data lunghezza sia l'unico e massimo resistente al proprio peso.

PROPOSITION VIII
Given a cylinder or prism of the greatest length consistent with its not breaking under its own weight; and having given a greater length, to find the diameter of another cylinder or prism of this greater length which shall be the only and largest one capable of withstanding its own weight.



上記引用部分の後、[命題八]の証明が続くのだが、その最後の部分はこうなっている(岩波文庫版の p.180)。ただし、以下の引用で、円柱 BC (従って、長さ BA 及び AC も)は所与、また、円柱 FE では、長さ DE のみが所与。そして I, M, O は、DE:AC=AC:I, DE:I=I:M=M:O となるような長さ。ここで、円柱 FE の直径 FD を FD:BA=DE:I を満たすように定めれば、円柱 FE は所望のものとなると云うのが、議論の骨子(「第二十五圖」を参照)。

galileo3

圓柱 FE の能率と圓柱 DG の能率との比は、DE2:AC2 (FG2) 即ち長さ DE:I に等しい [DE:AC=AC:I の故に]。しかるに圓柱 DG の能率と圓柱 BC の能率との比は DE2:I2, 或ひは I2:M2, 或ひは I:O に等しい。故に比を等しとおいて、圓柱 FE の能率と圓柱 BC の能率の比は長さ DE:O 即ち DF3=BA3 或ひは底面 DF の抵抗力對底面 BA の抵抗力に等しい。(以上)

上記引用中で「長さ DE:I」とか「長さ DE:O」とかあるのは、それぞれ「長さの比 DE:I」,「長さの比 DE:O」とするか、あるいは単に「DE:I」,「DE:O」方が良かったろう。

ついでに書いておくと、この引用部分で「能率」とか「抵抗力」とあるのが、[トルク]つまり[力のモーメント]であることを念頭に置いておくなら、式のところだけ拾って読んでも簡単に理解できるから、うっかり読みおとしてしまいそうなるが、「故に比を等しとおいて」と云う言い方は奇妙。

今まで進めてきた議論から最終的な結論を導き出すために使った論理の雛形への参照をしている訣だから「・・・によって」とか「・・・だから」と云う表現にならなければならないところだ。そして、どう云う雛形であるかは、議論の流れから逆に見て取れる。次のようなものだ。つまり、

2つの比の系列 α:β, β:γ と λ:μ, μ:ν とがあった時に
α:β=λ:μ かつ β:γ=μ:ν なら α:γ=λ:ν

と云う訣で、この部分のイタリア語原文を見てみると:

Il momento del cilindro FE al momento del cilindro DG è come il quadrato della DE al quadrato della AC, cioè come la linea DE alla I; ma il momento del cilindro DG al momento del cilindro BC è come il quadrato DF al quadrato BA, cioè come il quadrato di DE al quadrato della I, cioè come il quadrato della I al quadrato della M, cioè come la I alla O; adunque, per l'egual proporzione, come il momento del cilindro FE al momento del cilindro BC, così è la linea DE alla O, cioè il cubo DF al cubo BA, cioè la resistenza della base DF alla resistenza della base BA: che è quello che si cercava.

なお、英文版では以下の通り:

The moment of the cylinder FE is to the moment of the cylinder DG as the square of DE is to the square of AC, that is, as the length DE is to I; but the moment of the cylinder DG is to the moment of the cylinder BC, as the square of DF is to the square of BA, that is, as the square of DE is to the square of I, or as the square of I is to the square of M, or, as I is to O. Therefore by equating ratios, it results that the moment of the cylinder FE is to the moment of the cylinder BC as the length DE is to O, that is, as the cube of DF is to the cube of BA, or as the resistance of the base DF is to the resistance of the base BA; which was to be proven.


話が更に脇にそれてしまうが、注意しておくと、岩波文庫版では「しかるに圓柱 DG の能率と圓柱 BC の能率との比は」と「DE2:I2, 或ひは」との間に、訳ヌケがある。英語版の "as the square of DF is to the square of BA," に対応する部分で、「DF2:BA2, 即ち」ぐらいを補う必要がある。

さて、見比べてみると、イタリア語の "per l'egual proporzione" と "by equating ratios" との間にも、また "by equating ratios" と「比を等しとおいて」との間にもズレがある。ここらへんは「比(の系列)が一致している訣だから」ぐらいに訳しておくべきだった。

しかし、本稿の主題は日本語版の翻訳品質ではない。ガリレオ自身の議論の組み立てかたに就いて若干書き留めておきたいことがあったので、上記のことは、その前提として簡単に引用すれば良い筈のことなのだが、つい余計なことを書いてしまった。

以下が、今回の本題である。

[命題八]には、「別証」がある。[命題八]の証明の後、サグレドに一度では憶えきれないので、もう一度繰り返してくれないかと言われたサルヴィヤチが示したものである。

まず、岩波文庫版の181ページから引用しよう(「第二十六圖」を参照)。

サルヴィヤチ 喜んでお役に立ちませう。A を直徑が DC で、そして自分の重さを支へ得る最大限の圓柱とします。問題はそれより大きく、同時に自分自身の重さを支へ得る最大限の圓柱を決めるにあります。

galileo2

E を A に相似で、所與の長さを持ち、直徑が KL である圓柱としませう。MN を二つの長さ DC と KL の第三比例項 [即ち DC:KL = KL:MN] とし、そしてこれを E と同じ長さの今一つの圓柱 X の直徑としませう。さうすると、X は求むる圓柱なのです。

今底面 DC の抵抗力と底面 KL の抵抗力との比は DC2:KL2 即ち KL2:MN2, あるひは圓柱 E 對圓柱 X、即ち兩圓柱の能率の比に等しい[臂が等しいので]。そして又底面 KL の抵抗力と底面 MN の抵抗力の比は KL3:MN3 即ち DC3:KL3 或ひは圓柱 A 對圓柱 E、即ち圓柱 A の能率と圓柱 E の能率の比に等しい[相似形の故に]。故に二つの比を等しとおいて、A の能率と X の能率の比は底面 DC の抵抗力と底面 MN の抵抗力との比に等しい。そこで能率と抵抗力との關係は圓柱 X に於ても、圓柱 A の場合と丁度同じであります。


しかし、この議論の組み立て方は間違っている(勿論、命題八の本証は、別証とは独立して成立しているから、結論自体は正しい)。

まず、例によって、イタリア語原文と英訳版を引用しておこう。

イタリア語:
Salv. Non mancherò di servirla. Ora intendiamo un cilindro A, il diametro della cui base sia la linea DC, e sia questo A il massimo che possa sostenersi; del quale vogliamo trovare un maggiore, che pur sia il massimo esso ancora ed unico che si sostenga.

Intendiamone un simile ad esso A e lungo quanto la linea assegnata, e questo sia, v. g., E, il diametro della cui base sia la KL, e delle due linee DC, KL sia terza proporzionale la MN, che sia diametro della base del cilindro X, di lunghezza eguale all'E: dico, questo X esser quello che cerchiamo.

E perché la resistenza DC alla resistenza KL è come il quadrato DC al quadrato KL, cioè come il quadrato KL al quadrato MN, cioè come il cilindro E al cilindro X, cioè come il momento E al momento X; ma la resistenza KL alla MN è come il cubo di KL al cubo di MN, cioè come il cubo DC al cubo KL, cioè come il cilindro A al cilindro E, cioè come il momento A al momento E; adunque, per l'analogia perturbata, come la resistenza DC alla MN, così il momento A al momento X: adunque il prisma X è nella medesima costituzione di momento e resistenza che il prisma A.

ちなみに、上記引用伊文中 "v. g." とあるが、影印版では "v. gr." と見える(p.127)。しかし、どちらもラテン語 " verbi gratia" の略であり、意味(「例えば」)は変わらない。まぁ、この "v. g." は、英語版には、従って日本語版にも、訳されていないから、この注意は持って行きどころがないのだが。

英語:
SALV. I shall gladly do so. Let A denote a cylinder of diameter DC and the largest capable of sustaining its own weight: the problem is to determine a larger cylinder which shall be at once the maximum and the unique one capable of sustaining its own weight.

Let E be such a cylinder, similar to A, having the assigned length, and having a diameter KL. Let MN be a third proportional to the two lengths DC and KL: let MN also be the diameter of another cylinder, X, having the same length as E: then, I say, X is the cylinder sought.

Now since the resistance of the base DC is to the resistance of the base KL as the square of DC is to the square of KL, that is, as the square of KL is to the square of MN, or, as the cylinder E is to the cylinder X, that is, as the moment E is to the moment X; and since also the resistance [bending strength] of the base KL is to the resistance of the base MN as the cube of KL is to the cube of MN, that is, as the cube of DC is to the cube of KL, or, as the cylinder A is to the cylinder E, that is, as the moment of A is to the moment of E; hence it follows, ex aequali in proportione perturbata*, that the moment of A is to the moment of X as the resistance of the base DC is to the resistance of the base MN; therefore moment and resistance are related to each other in prism X precisely as they are in prism A.

命題八の内容をかいつまんで言うと:

2本の円柱片持ち梁が自重を支えうる最長の長さを有している時、第1の片持ち梁の直径が d, 長さが L であり、第2の片持ち梁の長さが第1の片持ち梁の長さの k 倍 (つまり kL) であるなら、その直径は第1の片持ち梁の k2 倍 (つまり k2d) である

と云うものだ。

「新科学対話」内部では、「片持ち梁が自重を支える最長の長さを有している」とは、片持ち梁をその固定端の最下部を支点とする梃子と考えて、自重の重力モーメントと、固定端での抵抗力のモーメントとが等しいことを言っていることに留意して以下読まれたい。

ガリレオは、第2の片持ち梁の長さが第1のものより長いこととして、議論を進めていてるのでそれに従うと、本証では、直径 d, 長さ L の第1の円柱片持ち梁 (BC) と、直径 k2d, 長さ kL の第2の円柱片持ち梁 (FE) とに対して、ガリレオは第2の片持ち梁の固定端から第1の片持ち梁の長さ L の同じだけの部分を仮想的に第3の片持ち梁 (DG) として考える。そして:

固定端での抵抗力のモーメントは、第1に対して第3は (k2)3 = k6 倍、従って第2に対しても k6 倍となる一方、自重の重力モーメントは、第1に対して第3は、k4 倍、第3に対して第2は k2 倍、合わせると第1に対して第2は k6 倍となる。

始めに、第1では、固定端での抵抗力のモーメントと自重の重力モーメントが等しいとされていた訣だから、第2でもこの両者は等しくなる。

以上が、本証での議論の要旨である。

これに対して、別証ではどうかと云うと、ガリレオは、長さ L, 直径 d の第1の片持ち梁 (A) と長さ kL, 直径 k2d の第2の片持ち梁 (X) がある時、第1の円柱片持ち梁に対して 係数 k の相似形をなすものを、第3の円柱片持ち梁 (E) として考える。当然、その長さは第2の片持ち梁と同じ kL になるが、直径は第1 (d) と第2の (k2d) 中間の kd となる。

そして、その議論の骨子はこうだ:

固定端での抵抗力のモーメントは、第1に対する第3の比 k2 は、自重の重力モーメントの第3に対する第2の比 k2 と等しい。また、固定端での抵抗力のモーメントに戻って、第3に対する第2の比は k3 は、自重の重力モーメントの第1に対する第3の比 k3 と等しい。順序は異なるが、比の値の系列は一致するから、第1で固定端での抵抗力のモーメントと自重の重力モーメントが等しいとされている限り、第2でもこの両者は等しくなる。

ガリレオの過ちは単純で、第1の片持ち梁に対する第3の片持ち梁の固定端での抵抗力のモーメント及び自重の重力モーメントを両方とも勘違いしたことにある。この場合、固定端での抵抗力のモーメントの比は k2 ではなく k3 であり、自重の重力モーメントの比は k3 ではなく k4 である。この結果、総体として両モーメントの第1に対する第2の比は、両者とも k6 となって、本証と一致する。

ガリレオは、[第二日]の始め近くで、機械の働きを考える際に、自重を考慮に入れる場合と入れない場合との区別を付けることの大切さを自ら強調しているにも関わらず、ここではそれを忘れてしまっているか、それとも、こちらの方がありそうだが、混乱してしまったようだ。

何故なら、「圓柱 E 對圓柱 X、即ち兩圓柱の能率の比 (il cilindro E al cilindro X, cioè come il momento E al momento X)」とか「圓柱 A 對圓柱 E、即ち圓柱 A の能率と圓柱 E の能率の比 (il cilindro A al cilindro E, cioè come il momento A al momento E)」とか云う謂い方をしているからだ。

もし、別証の議論のうち、後半の「即ち (cioè come)」以下「能率の比」までを削除し、さらに、単に「圓柱 E 對圓柱 X (il cilindro E al cilindro X)」や「圓柱 A 對圓柱 E (il cilindro A al cilindro E)」とあるのを、それぞれ普通に「圓柱」の重量(質量)の比と見なし、そして「抵抗力 (resistenza)」を、底面の抵抗力が片持ち梁の重心に働く効果として解釈するなら、こうした変更に応じて、結論部分の「A の能率と X の能率の比は底面 DC の抵抗力と底面 MN の抵抗力との比に等しい。そこで能率と抵抗力との關係は圓柱 X に於ても、圓柱 A の場合と丁度同じであります」は「A の重量と X の重量の比は底面 DC の抵抗力が A の重心に働く効果と底面 MN の抵抗力が X の重心に働く効果との比に等しい。そこで重量と抵抗力との關係は圓柱 X に於ても、圓柱 A の場合と丁度同じであります」と読み替えられるから、別証の議論は成立する。


以下は余談(前提となっているものが、ガリレオの勘違いにより成立していないから、穿鑿が無意味になってしまっている)。

別証伊原典中の "per l'analogia perturbata" は、成句風の表現で(とは言え、ネットを検索してみると、まさにこの用例しかヒットしない)、単純に字面だけからは意味を補足しがたい印象を受けるが、これは後続の主張の論理的根拠を言っているわけだから、後続の文章を読めば、その意味するところは、大体の見当がつく(本証中の "per l'egual proporzione" と対応していると考えられる)。

つまり、

2つの比の系列 α:β, β:γ と λ:μ, μ:ν とがあった時に
α:β=μ:ν かつ β:γ=λ:μ なら α:γ=λ:ν

この「定理」は簡単に一般化できて、比の系列が2段階だけでなくヨリ長くても成立する。だから、訳すなら「交差的」とか「たすき掛け」とかではなく、「順不同」の方が使い勝手が良いだろう。それに、"perturbata" の訳語としても、「順不同」の方が素直だ。

と云う訣で、訳を宛てるなら、イタリア語原典での "per l'analogia perturbata" は「順不同相似をなしているから」又は「不順相似をなしているから」ぐらいか。もっとも、図形の相似とは違って、量の[比]の話ではあるけれども・・・。ちなみに、英訳で(奇妙なことにラテン語にだが)書き換えを行なっているのは、この点を考慮したのかもしれない。このラテン語 "ex aequali in proportione perturbata" も、「比が順不同で一致しているから」とでも訳せるだろう。なお、英語版 footnotes 中に、"129.1 For definition of perturbata see Todhunter's Euclid, Book V, Def. 20. [Trans.]" とあって(上記引用英文中 "*" が付いている部分)、これは何らかの参考になるだろうと思うけれども未チェック。

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